Un nouvel éclairage sur les mécanismes moléculaires associés au syndrome de l’X fragile, la cause la plus fréquente de déficience intellectuelle héréditaire, nous est apporté par cette étude de l’École de médecine de l’Université de Washington. L’étude menée sur un patient un peu particulier ne présentant qu’une mutation dans le gène responsable du syndrome, est présentée dans les Actes de l’Académie des Sciences américaines (PNAS). Elle apporte une nouvelle compréhension des dysfonctionnements cérébraux sous-jacents.
Chez les patients » X fragile « , le gène FMR1, présent sur le chromosome X, est complètement désactivé, ce qui prive le cerveau d’une protéine clé, FMRP qui régule des signaux électriques dans le cerveau. Cette anomalie entraîne un grand nombre de symptômes comportementaux, neurologiques et physiques. Un des mystères de ce syndrome est comment la perte d’un seul gène peut conduire à une telle variété de symptômes chez différents patients. Certains patients sont profondément handicapés mentaux, incapables de communiquer. D’autres ne sont que légèrement touchés. Les patients éprouvent souvent des convulsions, l’anxiété et une impulsivité. Le syndrome entraine également des symptômes physiques dont la tête élargie, les pieds plats et des traits du visage bien particuliers. Enfin, près d’un tiers des patients atteints de syndrome X fragile présentent également des symptômes de troubles du spectre autistique (TSA).
Sur un plan moléculaire que se passe-t-il ? Concrètement, la perte de FMRP affecte la transmission des signaux, par une dérégulation de la quantité d’informations. Similaires à des émetteurs et des récepteurs, les cellules du cerveau envoient et reçoivent des transmissions. Jusqu’ici la recherche sur l’X fragile a suggéré qu’une sensibilité trop élevée des récepteurs laissait arriver une trop grande quantité d’informations.
Un patient bien particulier : Pour mieux comprendre le rôle de FMRP, les chercheurs ont analysé les données de séquençage génétique de plus de 900 hommes présentant une déficience intellectuelle, mais sans syndrome de l’X fragile diagnostiqué. Ils ont recherché les mutations dans le gène FMR1 qui pourraient nuire à la protéine sans l’éliminer complètement. Et, finalement, au sein de cet échantillon, ils n’ont identifié qu’un seul patient dans ce cas de figure, porteur d’une mutation dans une seule lettre de l’ADN du gène. Cette première étape de l’étude n’a donc été menée que sur un seul patient qui ne présentait non seulement qu’une seule mutation mais aussi, seulement 2 traits caractéristiques du syndrome, une incapacité intellectuelle et des crises. Cette » configuration » génétique particulière a ouvert un nouvel angle d’étude aux chercheurs : » Ce cas particulier nous a permis de séparer les 2 fonctions indépendantes (émission, réception) de la protéine de l’X fragile dans le cerveau« , explique le Dr Vitaly A. Klyachko, professeur agrégé de biologie cellulaire et de physiologie à la Washington University School of Medicine. En identifiant la mutation responsable, même chez un seul patient, les chercheurs ont pu la relier à certains traits du syndrome et affecter à cette mutation une fonction précise. Une découverte qui concerne néanmoins tous les patients atteints de l’X fragile. Cette étape de recherche révèle ainsi une hyperactivité des émetteurs qui les incite à envoyer trop d’informations. Sur un plan clinique, cela suggère qu’on ne prenait en charge qu’une partie du problème, la réception, et que les médicaments récemment testés peuvent être inefficaces.
Des résultats validés chez la mouche et la souris : Pour vérifier l’effet de cette mutation, les chercheurs l’ont répliquée chez les mouches des fruits. Ils constatent alors que cette seule mutation entraîne une augmentation du nombre d’émetteurs dans les cellules du cerveau, induisant une émission trop importante de signaux. Enfin, une dernière vérification chez la souris, montre que la perte totale de FMRP chez la souris perturbe le processus normal d’émission de signaux et confirment un lien similaire à celui observé dans la forme humaine de la maladie : La mutation unique de FMRP a le même effet de transmission exagérée que la perte totale de la protéine.
En conclusion, la recherche participe à une meilleure compréhension de ce trouble très complexe, en identifiant un dysfonctionnement dans la transmission de signaux, inconnu jusque-là. Elle contribue à expliquer la variété des symptômes observés chez les patients et indique une nouvelle voie, à prendre en compte dans le développement de nouveaux traitements.
Source: PNAS December 2014 doi: 10.1073/pnas.1423094112 An independent role for presynaptic FMRP revealed by an FMR1 missense mutation associated with intellectual disability and seizures
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