Syndrome de PRADER-WILLI : Le grand espoir d'une thérapie expérimentale – Nature Medicine

Cette stratégie qui permet d’activer les gènes silencieux, menée par des équipes du NICHD/NIH (Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development) semble prometteuse pour améliorer les résultats de survie et de croissance, à ce stade, chez un modèle murin du syndrome de Prader-Willi, une maladie infantile rare et incurable. Un grand espoir pour les médecins et les familles d’enfants atteints.

Le syndrome de Prader-Willi touche 1 sur 15 à 25.000 naissances vivantes, également garçons et filles. Le trouble génétique peut conduire à une obésité mortelle et à des symptômes physiques, intellectuels, comportementaux et psychiatriques. Il se révèle à la naissance par une hypotonie sévère (infographie ci-contre), avec des difficultés d’alimentation du nourrisson, suivies dès 1 an d’une tendance compulsive à manger, cause d’obésité. Le malade connait des retards de développement, de marche, de puberté ; des difficultés d’apprentissage scolaire ; une infertilité. Son comportement psychologique se caractérise par des troubles obsessionnels compulsifs, des crises de colère, l’obstination et la peur des changements. Son incapacité à contrôler son alimentation est un obstacle majeur à vivre de façon autonome.

Le facteur génétique passe à l’enfant via une paire de chromosomes, un venant du père et un de la mère. Les modifications génétiques sont situées le long d’une section du chromosome 15 appelée région critique de Prader-Willi. Normalement, les gènes de cette région sont inactifs, ou silencieux, sur le chromosome maternel 15, mais actifs sur le chromosome paternel 15. Cependant, dans le syndrome, la région critique du chromosome paternel est inactive ou manquante. Les nourrissons atteints ont un développement et un métabolisme altérés et des problèmes d’alimentation qui, avec l’âge, deviennent compulsifs.

2 candidats, UNC0638 et UNC0642 : c’est ce que testent ici l’équipe des NIH sur des modèles murins de la maladie. L’équipe teste UNC0642, aux caractéristiques pharmacologiques plus favorables sur une souris modèle de syndrome de Prader-Willi et montre que les souris traitées présentent une croissance et un développement supérieurs à ceux des souris non traitées, 15% survivant jusqu’à l’âge adulte sans effets secondaires sérieux. UNC0638 et UNC0642 fonctionnent en inhibant l’activité d’une protéine appelée G9a, qui, avec d’autres protéines, assemble les gènes maternels étroitement dans le chromosome.

Globalement, ces premières données, obtenues chez l’animal dessinent une nouvelle voie thérapeutique prometteuse pour le syndrome de Prader-Willi, mais la voie sera encore longue : les chercheurs devront évaluer les effets des médicaments sur d’autres symptômes de la maladie, dont son caractère compulsif et l’obésité.

Source : Nature Medicine doi:10.1038/nm.4257 26 December 2016Targeting the histone methyltransferase G9a activates imprinted genes and improves survival of a mouse model of Prader–Willi syndrome (Visuel NIH)