DIABÈTE: La voie du glucagon, la nouvelle piste thérapeutique – Cell Metabolism

Pendant des décennies, les traitements pour le diabète de type II ont ciblé l'insuline, mais cette suggère une autre approche qui consisterait à cibler l'effet édulcorant du glucagon en inhibant une protéine qui déclenche son action. Car le maintien du bon niveau de glucose dans le sang dépend non seulement de l'insuline, qui élimine le glucose, mais aussi de cette hormone le glucagon, qui, elle, ajoute du glucose. Ces résultats prometteurs viennent d'être publiés dans l'édition en ligne du 8 avril de la revue Cell Metabolism.

Au contraire de l'insuline, le glucagon a des propriétés hyperglycémiantes. Bien que le glucagon ait été découvert en même temps que l'insuline, la recherche sur cette hormone est bien moins avancée que sur l'insuline. Ces chercheurs du Columbia University Medical Center ont donc recherché un moyen de réduire l'influence du glucagon sur la glycémie, sans les effets secondaires de la réduction du glucagon. Ces dix dernières années, le succès des incrétines, une nouvelle classe de médicaments pour le diabète de type II, a suscité une reprise des recherches sur le glucagon. Car si les incrétines sont connues pour stimuler la sécrétion d'insuline, des études récentes montrent aussi qu'une partie importante de leur succès clinique peut être attribuée à des effets inhibiteurs au départ insoupçonnés sur la sécrétion de glucagon. D'autres médicaments qui agissent contre le glucagon, dont des inhibiteurs de glucagon dans le foie, des médicaments qui bloquent le récepteur de glucagon dans le foie ont été testés, mais le glucagon a des rôles multiples, et les premiers essais cliniques montrent que contrer le glucagon peut augmenter le cholestérol et conduire à l'accumulation de graisse dans le foie.

Contrôler le glucagon, sans le perturber : En revanche, cette étude montre comment l'effet du glucagon sur le glucose pourrait être contrôlé sans perturber ses autres fonctions, ouvrant une nouvelle voie vers un traitement du diabète « anti-glucagon ». Les chercheurs constatent en effet, qu'une fois que le glucagon se lie à son récepteur, le glucose n'est entièrement libéré que seulement après activation d'une enzyme appelée CaMKII. Lorsqu'elle est activée, CaMKII envoie une protéine appelée FOXO1 dans le noyau cellulaire qui active les gènes nécessaires à la sécrétion du glucose. Une voie liée, travaillant en parallèle, envoie une protéine d'aide à FOXO1 dans le noyau de la cellule.

«Même lorsque leur maladie est bien contrôlée, la plupart des patients atteints de diabète de type II ont une action excessive du glucagon, bloquer CaMKII pourrait être une nouvelle façon d'abaisser la glycémie et de mieux traiter la maladie », explique le Dr Tabas, auteur principal de l'étude.

D'ailleurs, lorsque les chercheurs bloquent CaMKII chez des souris diabétiques modèles d'obésité, la glycémie des animaux diminue, sans effets secondaires néfastes. Au contraire, le taux de cholestérol diminue également, le niveau de sensibilité à l'insuline est amélioré, le foie devient moins gras. «Jusqu'à présent, il a été difficile de bloquer l'effet du glucagon sur la glycémie, sans interférer avec d'autres fonctions du glucagon», conclut le Dr Tabas, « mais nous pensons que cibler CaMKII est différent ». Le Dr Tabas travaille poursuit don ses recherches sur le développement d'un inhibiteur de la CaMKII pour traiter le diabète.

Source: Cell Metabolism, 12 April 2012 doi:10.1016/j.cmet.2012.03.002 "Calcium signaling through CaMKII regulates hepatic glucose production in fasting and obesity" (Visuel Glucagon NIEHS)

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