AUTISME et X FRAGILE: Même mécanisme génétique, même espoir de traitement? – Neuron et Science Transational Medicine

Dans l'édition du 25 avril de la revue Neuron, une étude identifie un mécanisme génétique sous-jacent commun à l'autisme et au syndrome du X fragile, la cause génétique la plus fréquente de déficience intellectuelle. L'étude démontre en effet une association frappante entre des gènes perturbés identifiés chez les enfants autistes et les gènes cibles de FMRP, la protéine produite par le gène FMR1, dont le dysfonctionnement entraîne le syndrome X. Au même moment, des chercheurs du National Institute of Mental Health (NIMH) américain, filiale des NIH, viennent de démontrer l'efficacité d'une nouvelle  molécule, le GRN-529 pour traiter le comportement autistique chez la souris. Une molécule à l'essai pour le traitement du syndrome de l'X fragile…Leurs conclusions sont publiées dans la revue Science Transational Medicine.

Le syndrome X fragile est la cause la plus fréquente de déficience intellectuelle héréditaire. Il est aussi inclus dans les troubles du spectre autistique (TSA) en raison de la cooccurrence des symptômes de l'autisme chez des patients atteints d'X fragile. L' X fragile se produit lorsque le gène FRM1 ne parvient plus à inciter les cellules nerveuses à fabriquer la protéine FMRP, codée par le gène FMR1, qui joue un rôle vital dans le développement neuronal et la plasticité synaptique.

Or l'équipe, dirigée par le Dr Michael Wigler du Cold Spring Harbor Laboratory (New York), auteur de la première étude, montre que 20% des gènes candidats identifiés sur un échantillon de 343 familles d'enfants autistes semblent être régulés par la protéine FMRP. Ces familles étaient des familles simplex, c'est-à-dire avec au moins deux enfants mais dont un seul présente un trouble du spectre autistique ou TSA. Les chercheurs se sont attachés à étudier les mutations « de novo », c'est-à-dire qui étaient présentes chez les enfants atteints, mais pas chez leurs parents. Alors que la recherche a identifié environ 60 gènes candidats à l'autisme, précédemment non identifiés et confirmé le rôle d'un certain nombre d'autres gènes déjà identifiés, ce lien génétique avec X fragile est peut-être le résultat le plus curieux.

Leurs travaux indiquent donc une convergence possible des mécanismes causant l'autisme et l'X fragile: L'association présentée dans l'étude n'est pas avec le gène FMR1 lui-même, mais avec les gènes qui sont «en aval» de celui-ci. Ce sont les gènes qui produisent des régulateurs du gène FMR1 et, en gros l'empêchent de produire correctement la protéine FMRP. « Nous avons aujourd'hui une forte preuve statistique sur le lien entre l'autisme et le syndrome de l'X fragile », explique le Dr Wigler. «Notre découverte a des implications importantes pour la thérapie des TSA et montre que l'autisme est en grande partie un désordre moléculaire de la neuroplasticité, le mécanisme par lesquel notre système nerveux s'adapte aux changements."

L'étude montre également que les enfants ayant des parents âgés présentent  plus de mutations de novo. Un résultat cohérent avec d'autres études récentes qui explique peut-être pourquoi les parents plus âgés sont plus susceptibles d'avoir des enfants atteints de TSA. Plus généralement, ce travail souligne l'importance de ces nouvelles mutations, explique le Dr Wigler.

Au même moment…, des chercheurs du National Institute of Mental Health (NIMH) américain, filiale des NIH, viennent de démontrer l'efficacité d'une nouvelle molécule pour traiter le comportement autistique chez la souris. En injectant le produit dans le cerveau de souris modèles d'autisme, les chercheurs constatent une réduction des comportements répétitifs et du manque de sociabilité des animaux. En revanche, le traitement n'a pas amélioré la communication des souris mais le résultat obtenu est en faveur du développement d'essais cliniques pour tester l'effet de cette molécule chez des personnes atteintes d'autisme.

La molécule, le GRN-529, cible l'action du glutamate, une substance chimique du cerveau et parvient, chez la souris, à réduire 2 symptômes centraux de l'autisme, le comportement répétitif et le manque de sociabilité. Or, des inhibiteurs du glutamate sont déjà en cours d'essais cliniques chez l'homme pour d'autres troubles et notamment le syndrome de l'X fragile.

Ceci dit, il pourrait y avoir de nombreuses raisons pour qu'un médicament efficace chez l'animal ne le soit pas chez l'homme mais ces 2 études montrent des avancées considérables dans la recherche sur les TSA et les troubles associés.

Sources: Science Translational Medicine 25 April 2012 Vol. 4, Issue 131, p. 131ra51 DOI: 10.1126/scitranslmed.3003501 Negative Allosteric Modulation of the mGluR5 Receptor Reduces Repetitive Behaviors and Rescues Social Deficits in Mouse Models of Autism » Neuron 74(2) pp. 285 - 299 “De Novo Gene Disruptions in Children on the Autistic Spectrum”