Né sous le nom de Petros Manuk, le le 7 février 1676, à Sébaste (l’actuelle ville de Sivas en Turquie), il prend le nom de Mékhitar en entrant au monastère Surp Nshan (Sainte Croix). Il est ordonné prêtre en 1696.
En 1700, soucieux de fonder un ordre religieux consacré à la renaissance spirituelle du peuple arménien, il fonde à Constantinople ce qui sera connu sous le nom d’ordre mékhitariste après sa mort. Deux ans plus tard, l’ordre s’installe sur le territoire vénitien de Morée, pour échapper aux tracasseries du patriarche arménien de Constantinople.
En 1715, l’ordre se fixe sur l’île de San Lazzaro degli Armeni à l’invitation de la République de Venise. Mékhitar y construit un monastère, où il meurt le 27 avril 1749. Sa tombe se trouve dans l’église du monastère.
Il est également considéré comme le pionnier de la renaissance de la littérature arménienne en langue classique (édition de la Bible en 1735, dictionnaire arménien en 1749)
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