Une nouvelle cible thérapeutique identifiée pour la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et la dégénérescence frontotemporale, une forme de démence, vient d’être identifiée par une équipe de l’Université de Californie-San Diego. Publiés dans les Actes de l’Académie des Sciences américaine (PNAS), ces travaux établissent que les oligonucléotides antisens, des segments de matériel génétique peuvent bloquer l’accumulation et éliminer les ARN toxiques qui favorisent le développement de la forme la plus courante de SLA, sans affecter l’ARN normal produit à partir du même gène.
L’équipe de scientifiques suggère ainsi une nouvelle approche thérapeutique pour contrer la cause génétique de la SLA et de la dégénérescence fronto-temporale, une des formes de démence les plus fréquentes.
La SLA, également appelée maladie de Lou Gehrig atteint les cellules nerveuses dans le cerveau et la moelle épinière qui ne peuvent plus envoyer des messages aux muscles. La SLA entraîne ainsi un affaiblissement et des contractions musculaires, puis une paralysie progressive. Les premiers symptômes apparaissent aux environs de l’âge de 50 ans et le décès survient dans 3 à 5 ans suivant le diagnostic. En France, plus de 800 nouveaux cas sont diagnostiqués chaque année. Sa prévalence est estimée à 1/25.000. Il n’existe aucun traitement définitif pour la SLA et le seul médicament autorisé ne peut que ralentir les effets de maladie.
La dégénérescence fronto-temporale recouvre un groupe de maladies neurodégénératives caractérisées par des troubles du comportement et de la personnalité, du langage, de la motricité et une détérioration intellectuelle qui au-delà d’un certain seuil est considérée comme une démence. Sa prévalence est estimée entre 1 cas/6.000 à 30.000 selon l’âge. En France, on estime que 5.000 personnes en sont atteintes.
En 2011, les scientifiques ont découvert qu’une mutation du gène C9ORF72 qui entraînait une répétition d’une séquence de nucléotides était la cause génétique la plus courante de la SLA. Alors que le gène normal C9ORF72 contient moins de 30 répétitions de la séquence, muté, il peut entraîner des centaines de répétitions. Les chercheurs identifient d’abord 2 ensembles distincts de foyers d’ARN, des ARN correctement transcrits et des ARN dit antisens capables de bloquer la traduction de l’ARN messager. Ils montrent que des segments de matériel génétique, les oligonucléotides antisens favorisent le développement de l’ARN toxique et qu’en ciblant ces segments, il est possible de réduire l’accumulation de ces ARN et de rétablir l’expression normale du gène. Et, surtout, ils parviennent à éliminer les ARN toxiques sans affecter les ARN normaux qui codent pour la protéine C9ORF72.
Une approche prometteuse car elle pourrait valoir pour les 2 maladies neuro-dégénératives, la SLA et la démence fronto-temporale.
Source: PNAS doi: 10.1073/pnas.1318835110 October 29, 2013 Targeted degradation of sense and antisense C9orf72 RNA foci as therapy for ALS and frontotemporal degeneration (Visuel Fotolia)
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