CHOLESTÉROL: Découverte d'une enzyme clé dans sa fabrication – Nature

En dépit de sa mauvaise réputation, le cholestérol est une composante essentielle de nos cellules. Fabriqué par les cellules elles-mêmes, il contribue à consolider la membrane de la cellule, à lui donner sa forme et à la protéger. Mais en excès, il favorise le risque de maladie cardiovasculaire. Ces chercheurs identifient une enzyme clé impliquée dans la production de cholestérol et livrent une véritable «  carte atomique  » de la structure de cette enzyme clé. Ces travaux présentés dans la revue Nature permettent de mieux comprendre une étape essentielle de la production du cholestérol et ouvrent ainsi de nouvelles approches pour traiter l’hypercholestérolémie. 

L’équipe de scientifiques de l’Université Rockefeller a repéré la position de chaque atome et pour près de 3.000 d’entre eux de cette enzyme nécessaire à la production de cholestérol. La découverte de sa structure permet de mieux comprendre l’ensemble du processus, explique déclare Günter Blobel, professeur et directeur du Laboratoire de biologie cellulaire de l’Université.

Le juste niveau : Certes, nos cellules ne sont pas la seule source de cholestérol. Les aliments riches peuvent élever nos niveaux de cholestérol et le corps peut compenser ces augmentations en fabriquant moins de cholestérol. Mais dans une certaine mesure seulement. Au-delà, il y a augmentation du risque d’athérosclérose et de maladie cardiovasculaire.

Si l’excès est donc dangereux, un certain niveau de cholestérol est nécessaire : Non seulement les molécules de cholestérol rendent les membranes de cellules plus résistantes mais servent de précurseurs –ou sont nécessaires à la synthèse- de certaines hormones telles que la testostérone, ainsi que de la vitamine D et de la bile.

Plus de 30 réactions chimiques et 20 enzymes : Le procédé de fabrication du cholestérol dans nos cellules nécessite environ 30 réactions chimiques et 20 enzymes, dont 7 interviennent dans la membrane cellulaire. Ce travail de cartographie a porté sur l’une de ces enzymes, connue sous le nom de stérol réductase, qui contribue au déplacement d’électrons d’une molécule appelée NADPH à une autre molécule qui devient ensuite le cholestérol.

Par l’utilisation de rayons X, les scientifiques sont parvenus à identifier la structure de l’enzyme. Cette enzyme responsable de cette étape essentielle dans la production de cholestérol possède 10 segments disposés sur la membrane de la cellule à laquelle elle est intégrée qui contiennent 2 poches que l’enzyme utilise pour réunir les 2 molécules. Une poche contient NADPH, et l’autre poche donne accès au précurseur du cholestérol, expliquent les auteurs.

Ces travaux ont des implications pour le traitement de l’hypercholestérolémie, en particulier parce que de nombreux hypolipidémiants interfèrent avec les étapes précoces de la série de réactions chimiques qui génère le cholestérol. La réaction identifiée dans cette étude se produit plus tard dans le processus et est donc une nouvelle cible prometteuse pour de nouveaux traitements. Ensuite, des mutations dans les gènes (ou protéines) de ces différents composés identifiés lors de ce processus sont associées à plusieurs maladies rares (Anomalie de Pelger-Huet, syndrome de Smith-Lemli-Opitz -SLO)), et les chercheurs ont pu localiser les anomalies associées sur le modèle de structure de l’enzyme.

Source: Nature 12 October 2014 doi:10.1038/nature13797 Structure of an integral membrane sterol reductase from Methylomicrobium alcaliphilum (Visuel@Laboratory of Cell Biology at The Rockefeller University/Nature)

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