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#thelancet #hepatiteC #VHC #RG101 Sécurité, tolérance, et effet antiviral du RG-101 chez des patients atteints d’hépatite C chronique : essai de phase 1B, en double-aveugle, randomisé contrôlé

Publié le 11 janvier 2017 par Tartempion77 @NZarjevski

#thelancet #hepatiteC #VHC #RG101 Sécurité, tolérance, et effet antiviral du RG-101 chez des patients atteints d’hépatite C chronique : essai de phase 1B, en double-aveugle, randomisé contrôlé

Vision du virus de l'hépatite C en microscopie à balayage électronique
Source iconographique et légendaire: https://simple.wikipedia.org/wiki/Hepatitis_C#/media/File:HCV_EM_picture_2.png

miR-122* est un facteur de réplication du virus de l’hépatite C (VHC). Le but de cette étude était d’évaluer la sécurité et la tolérance, la pharmacocinétique, et l’effet antiviral de l’administration d’une dose unique de RG-101, un oligonucléotide conjugué à N-acétylgalactosamine, qui a un effet antagoniste sur miR-122 chez des patients atteints de VHC chronique avec des génotypes variés.
Dans cette étude de phase 1b multicentrique, effectuée en double-aveugle et contrôlée par placebo, les patients ont été répartis de manière aléatoire pour recevoir RG-101 ou le placebo (7:1). Nous avons recruté des hommes et des femmes post-ménopausées ou hystérectomisées (âgées de 18 ans à 65 ans) avec infection VHC chronique de génotype 1, 3, ou 4, diagnostiquée au moins 24 semaines avant le dépistage et qui étaient naïfs de traitement ou récidivants après traitement à base d’interferon-α. Les patients présentant une co-infection (virus de l’hépatite B ou infection VIH), des évidences de maladie hépatique décompensée, ou un historique de carcinome hépatocellulaire étaient exclus.  La randomisation était effectuée par un statisticien indépendant, en ouvert, à l’aide de la procédure SAS Proc Plan. La première cohorte a reçu une injection sous-cutanée de 2mg/kg de RG-101 ou de placebo, la seconde cohorte a  reçu une injection sous-cutanée de 4 mg/kg de RG-101 ou de placebo. Les patients étaient suivis sur une période de temps s’échelonnant entre 8 semaines (totalité de la population de patients), jusqu’à 76 semaines (patients exempts de rebond viral et ceux qui étaient randomisés sous placebo) après randomisation. L’objectif principal de cette étude était l’évaluation de la sécurité et de la tolérance du RG-101.
Entre le 4 juin 2014 et 27 octobre 2014, nous avons recruté 32 patients atteints d’infection VHC chronique de génotype 1 (n=16), 3 (n=10), ou 4 (n=6). Dans la première cohorte, 14 patients étaient répartis de manière aléatoire pour recevoir 2 mg/kg de RG-101 et deux patients pour recevoir le placebo, et dans la seconde cohorte, 14 patients étaient répartis de manière aléatoire pour recevoir 4 mg/kg de RG-101 et deux patients étaient répartis de manière aléatoire pour recevoir le placebo. Dans l’ensemble, 26 des 28 patients recevant le RG-101 ont déclaré au moins un évènement indésirable lié au traitement. À la semaine 4, la baisse en charge virale médiane à partir de la ligne de base était de 4.42 (Intervalle Interquartile [IQR] 3.23-5.00) et de 5.07 (4.19-5.35)log10UI/mL chez les patients ayant reçu 2 mg/kg de RG-101 ou 4 mg/kg de RG-101. Trois patients présentaient des niveaux indétectables d’ARN de VHC, 76 semaines après réception d’une dose unique de RG-101. Un rebond viral à la semaine 12 ou avant la semaine 12 était associé à l’apparition d’une résistance associée aux substitutions dans les régions de liaison de miR-122 à l’extrémité 5’UTR du génome de HCV.
Cette étude a montré qu’une administration de 2 mg/kg ou 4 mg/kg de RG-101, un oligonucléotide miR-122 conjugué à la N-acetylgalactosamine hépatocyte ciblée, était bien tolérée, et a eu pour résultat une diminution substancielle de la charge virale chez tous les patients traités dans les 4 semaines, ainsi qu’une réponse virologique soutenue chez trois patients pendant 76 semaines. Meike H van der Ree, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 10 janvier 2016
Financement : Regulus Therapeutics, Inc.
Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

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