C'est là qu'à 22 ans, il est découvert par un agent qui le remarque et le fait auditionner pour un rôle d'une épisode dans la série télé All My Children. Puis, il est choisi pour jouer dans un premier film mettant en vedette Goldie Hawn. Il hérite d'un petit rôle secondaire et d'une réplique qui fera jaser. S'y fait un grand ami en Woody Harrelson. La même année, la série télé à succès Miami Vice l'engage aussi pour un épisode. Quand Martin Scorsese tourne un mini-film/clip pour la chanson titre du 7e album de Micheal Jackson, Snipes est engagé pour y jouer son rival. Joe Roth lui fera tourner plus substantiel dans Streets of Gold. Il sera considéré pour le rôle de Geordi la Forge dans la renaissance de la série Star Trek (The Next Generation) à la télévision, mais ce rôle sera donné à LeVar Burton. Expert en arts martiaux dans ses temps libres, il avait milité beaucoup en coulisses pour le rôle de LeRoy Green qui sera donné à l'expert en arts martiaux lui aussi, Taimak dans The Last Dragon.
Spike Lee le remarque dans le vidéo de Micheal Jackson et lui offre un rôle pour son chef d'oeuvre Do The Right Thing. Il refuse pour jouer le rôle plus dialogué dans la comédie Major League. Il se reprend avec Lee presqu'aussitôt, jouant un saxophoniste pour lui l'année suivante. Et étant le personnage principal du film de Lee, en 1991. Le Washington Post parle de lui comme d'un nouveau talent à surveiller. Il jouera Thomas Flanagan dans King of New York, d'Abel Ferrara, avec Christopher Walken. Et sera baron de la drogue pour Mario Van Peebles. Ce qu'il sera aussi en 1994, pour Leon Ichaso. Le scénariste est alors le même, Barry Micheal Cooper.
Il joue dans au moins 8 films d'action et avec Sylvester Stallone, son ami Woody Harrelson, Robert DeNiro, Sean Connery, et sous la direction du réalisateur d'origine Québécoise Christian Duguay (et dans sa suite). Il joue aussi dans des comédies, avec ses amis, et se glisse dans la peau d'une drag queen pour To Wong Foo, Thanks For Everything ! Julie Newmar. Il joue aussi dans des drames.
Il joue dans un western pour Andrew Goth, mais depuis 2006, il a des problèmes avec le fisc. Avec originalité et audace, il prétend qu'il n'est pas citoyen des États-Unis, mais un extra-terrestre non résident. En 2010, il se rapporte aux autorités qui l'avaient trouvé coupable, condamné à 3 ans de prison et qui le talonnent. Snipes débute une sentence de prison pour taxes impayées et fausses déclarations. Il sera relâché en avril 2013 après 28 mois au cachot. Il sera Doc Death dans le 3e Expendables. Il co-crée la série de bande dessinée After Dark avec Antoine Fuqua et fait ses débuts comme auteur, en 2017. Il écrit du supernaturel et de l'aventure.
Il co-crééra une autre bd pour adultes avec Adam Lawson et Keith Arem, en 2022.
Deux ans plus tard, il reprend son rôle de Blade pour Marvel dans Deadpool & Wolverine.
Cette année marque les 40 ans de ses débuts au Cinéma.