Cette étude sur la neurodégénérescence et sur les troubles associés des réseaux cérébraux apporte un nouvel éclairage sur le rôle des chaperons moléculaires dans les maladies neurodégénératives. Cette synthèse de 4 décennies de littérature publiée sur le sujet, confirme la dégradation des protéines mutantes mal repliées comme une approche à grand potentiel pour le traitement des maladies neurodégénératives.
Les maladies neurodégénératives telles que les maladies d’Alzheimer, de Parkinson, de Huntington et la sclérose latérale amyotrophique (SLA) touchent des millions de personnes dans le monde, et pourtant, les traitements restent symptomatiques. Un point commun à ces affections est l’accumulation de protéines mal repliées donc toxiques pour les neurones au fil du temps. Les cellules dépendent normalement d’un système de contrôle qualité des protéines pour prévenir ces dommages.
Au cœur de ce système de contrôle, les chaperons moléculaires, dont la famille des protéines de choc thermique (Heat shock proteins) qui aident les protéines à se replier correctement ou dirigent les protéines mal repliées vers un processus de dégradation et d’élimination.
L’auteur principal, le Dr Amit Mishra, de l’Unité de neurobiologie cellulaire et moléculaire de l’Institut indien de technologie de Jodhpur (IIT Jodhpur), précise : « notre revue offre une vue d’ensemble des mécanismes par lesquels les chaperonnes Hsp70 interagissent avec les protéines associées à la maladie et interviennent dans leur élimination hors de la cellule ».
Les chaperons moléculaires indispensables au maintien de l’homéostasie protéique.
Parmi ces protéines, la famille Hsp70 suscite un intérêt croissant pour sa capacité à contrer cette agrégation protéique nocive, facteur clé de la neurodégénérescence.
L’étude, une revue de 4 décennies de littérature publiée sur ces protéines, apporte une synthèse des mécanismes sous-jacents aux effets protecteurs de la protéine de choc thermique 70 (HSP70) contre les maladies neurodégénératives et en prévenant l’agrégation des protéines mal repliées. Un nouvel aperçu mécanistique du rôle des chaperons moléculaires dans la pathogenèse des maladies neurodégénératives -issu de la synthèse des études réalisées sur des cultures cellulaires, des drosophiles et des souris modèles :
- la protéine Hsp70 peut protéger les neurones contre des protéines toxiques telles que les peptides β-amyloïde et tau dans la maladie d’Alzheimer, l’α-synucléine dans la maladie de Parkinson, la huntingtine mutante dans la maladie de Huntington, ainsi que la superoxyde dismutase 1 et la protéine de liaison à l’ADN TAR-43 dans la SLA ;
- chez les souris, la surexpression de Hsp70 retarde ainsi la progression de la maladie, restaure les fonctions motrices et prolonge la survie ;
- toutes les protéines Hsp70 ne se comportent pas de la même manière : différentes isoformes (des versions très proches de la protéine) peuvent avoir des effets opposés selon la maladie et le stade auquel elles sont activées ;
- ces protéines Hsp70 interagissent avec des co-chaperons et des voies cellulaires telles que l’autophagie et le protéasome, qui déterminent ensemble l’élimination ou la persistance des protéines toxiques ;
- alors que les chaperons Hsp70 exercent des effets neuroprotecteurs et préviennent l’agrégation de protéines pathologiques, l’inhibition des isoformes de Hsp70 peut s’avérer bénéfique dans certaines pathologies.
Quelles implications ? Plusieurs composés stimulant indirectement l’activité de Hsp70 (dont l’arimoclomol) ayant même fait l’objet d’essais cliniques chez l’humain, notamment pour la SLA, se sont heurtés à la difficulté de transposer ces thérapies à base de chaperons en bénéfices durables pour les patients. Si la dégradation des protéines mutantes mal repliées par une approche de dégradation protéique ciblée présente un grand potentiel pour le traitement des maladies neurodégénératives, il reste à surmonter ce défi de formulation et de délivrance, afin d’obtenir des effets thérapeutiques durables.
Source: Brain Network Disorders 26 Dec, 2025 DOI:10.1016/j.bnd.2025.05.001 Mechanistic insights of molecular chaperone Hsp70: Pathogenesis of neurodegenerative diseases
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