Elle prête serment en tant que Premier ministre d'un gouvernement de coalition, le 2 décembre 1988[B 8], à l'âge de 35 ans et devient la plus jeune personne et la première femme élue démocratiquement à la tête d'un pays à majorité musulmane. Durant son mandat, Benazir Bhutto entrera souvent en conflit avec le Président de la République Ghulam Ishaq Khan.
La relation entre les deux explose le 6 aout 1990 à l'occasion d'un différent sur la nomination du président de la Cour suprême pakistanaise et sur celle du chef militaire. Après 20 mois de fonction en tant que Première Ministre, Benazir Bhutto est chassée du pouvoir par Ghulam Ishaq Khan qui dissout l'Assemblée. Exilée à Dubaï puis en Angleterre, Bhutto fera son retour au Pakistan pour les élections législatives de 2007.
Le 27 décembre 2007 alors qu'elle se quitte une réunion publique de son parti un homme tire trois balles en sa direction avant de déclencher sa ceinture d'explosifs, la blessant grièvement et tuant 20 personnes sur le coup. Bhutto meurt à l'hôpital de Rawalpindi quelques heures plus tard, le lendemain, son enterrement sera suivi par près de 600.000 personnes.
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