MÉLANOME : Le nombre de copies d’oncogènes fait de la résistance

Ces scientifiques de l’University of California – Los Angeles (UCLA) Health Jonsson Comprehensive Cancer Center montrent que les variations du nombre de copies d’ADN favorisent la résistance du mélanome à l’immunothérapie. De là, ces travaux, publiés dans la revue Immunity, suggèrent une nouvelle stratégie pour prévenir les rechutes.

Le mélanome est la forme la plus mortelle de cancer de la peau. Ce cancer évolue pour résister à l’immunothérapie en acquérant de nouvelles copies d’ADN génomique, qui suppriment ou amplifient des sections d’ADN. Ces variations affectent les gènes qui contrôlent la capacité des cellules cancéreuses à s’autodétruire en réponse aux dommages causés par une attaque immunitaire et donc le risque de récidive.

Cette recherche, en décryptant comment ces modifications génétiques en réponse aux attaques du système immunitaire contre les cellules cancéreuses peuvent induire des aident les tumeurs à survivre, explique aussi comment le mélanome récidive et suggère que rendre les cellules tumorales plus susceptibles à l’autodestruction après des attaques immunitaires pourrait contribuer à renforcer l’efficacité de l’immunothérapie.

L’auteur principal, le Dr Roger Lo, professeur de médecine, de dermatologie et de pharmacologie moléculaire et médicale à la David Geffen School of Medicine de l’UCLA, précise : « Les études sur l’évolution des génomes cancéreux et l’acquisition d’une résistance aux thérapies se concentrent souvent sur les mutations ponctuelles ou à petite échelle. Notre étude met en lumière comment les mutations à grande échelle, notamment les variations du nombre de copies de gènes, peuvent constituer un mécanisme efficace de croissance et de résistance des cancers ».

Comprendre la résistance à l’immunothérapie,

en particulier aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaire,

demeure l’un des plus grands défis du traitement du cancer. Bien que de nombreux patients atteints de mélanome répondent initialement bien aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaire, 40 à 60 % d’entre eux finissent par récidiver, car leur cancer s’est adapté et est devenu résistant.

L’étude s’attache à comprendre comment les tumeurs développent une résistance au fil du temps. L’équipe analyse des échantillons tumoraux de patients avant et après leur rechute suite à un traitement par inhibiteurs de points de contrôle immunitaire, des tumeurs issues d’interventions chirurgicales suivies d’une thérapie adjuvante par inhibiteurs de points de contrôle et des biopsies réalisées lors des récidives. Ces analyses permettent d’identifier tous les gènes de résistance à l’immunothérapie du cancer.

Le rôle de l’apoptose : l’équipe a regardé si la sensibilisation pharmacologique des tumeurs à la mort cellulaire programmée (apoptose) pouvait les resensibiliser à l’immunothérapie. Dans les modèles cellulaires et murins, l’abaissement du seuil d’apoptose des cellules tumorales permet, en effet, de rétablir la capacité des lymphocytes T cytotoxiques à induire l’apoptose des cellules cancéreuses. Dans un modèle murin de mélanome, l’équipe est même parvenue à prévenir les récidives tumorales en administrant un médicament pro-apoptotique aux tumeurs résiduelles ayant répondu à l’immunothérapie.

Vers une stratégie thérapeutique préventive prometteuse : les scientifiques pensent que s’il est possible d’intervenir de manière suffisamment précoce pour cibler les cellules cancéreuses résistantes naissantes dans les tumeurs résiduelles, il devient également possible de prolonger l’efficacité de l’immunothérapie chez ces patients atteints de mélanome.

L’importance du suivi de l’évolution tumorale au niveau de la cellule unique apporte ainsi son lot de données précieuses : c’est grâce au séquençage du génome entier de cellules uniques, qu’ont été identifiées ces variations génomiques qui contribuent à la résistance avant même le début du traitement et alimentent la sélection naturelle favorisant l’évolution de la résistance après le début du traitement.

Source: Immunity 31 Oct, 2025 DOI:10.1016/j.immuni.2025.10.001 Genomic copy-number variants drive apoptotic evasion underlying acquired resistance to immune checkpoint inhibitors

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Équipe de rédaction Santélog Jan 13, 2026Admin