ALZHEIMER : Comment certains neurones font de la résistance

Des neuroscientifiques de l’Université de Californie à Los Angeles (UCLA) et de l’UC San Francisco viennent de découvrir pourquoi certaines cellules cérébrales résistent à la maladie d’Alzheimer. Ces travaux, publiés dans la revue Cell identifient un système de défense cellulaire qui protège les neurones des protéines tau toxiques, ouvrant ainsi la voie à de nouveaux traitements anti-tau.

Ces travaux permettent de comprendre pourquoi certaines cellules cérébrales sont plus résistantes que d’autres à l’accumulation de l’une des protéines toxiques, caractéristiques de la maladie d’Alzheimer et des démences apparentées. Ces protéines peuvent s’accumuler sous forme d’amas toxiques dans le cerveau, entraînant la mort des neurones et des maladies neurodégénératives telles que la démence fronto-temporale et la maladie d’Alzheimer. Tau est la protéine qui s’agrège le plus fréquemment dans les maladies neurodégénératives. Cependant, on ignore

pourquoi certains types de neurones sont plus affectés que d’autres.

L’étude utilise une nouvelle approche de criblage génétique basée sur la technologie d’édition du génome CRISPR sur des cellules cérébrales humaines cultivées en laboratoire afin de déterminer les mécanismes cellulaires qui contrôlent l’accumulation de la protéine tau dans le cerveau : l’objectif était de déterminer systématiquement quels gènes et processus cellulaires influencent l’accumulation des protéines tau. Ces analyses identifient :

• un complexe protéique appelé CRL5SOCS4 qui marque la protéine tau pour sa dégradation ;

• parmi plus de 1000 gènes identifiés, le complexe protéique CRL5SOCS4 se révèle être un acteur clé : il fixe des marqueurs moléculaires à la protéine tau, la ciblant ainsi pour sa destruction par le système de recyclage cellulaire ;
• l’analyse de tissus cérébraux de patients atteints de la maladie d’Alzheimer confirme qu’une expression plus élevée des composants de CRL5SOCS4 augmente les chances de survie des neurones en dépit de l’accumulation de protéine tau ;

• le renforcement de ce mécanisme de défense naturel pourrait constituer une nouvelle stratégie thérapeutique contre les maladies neurodégénératives ;

• un lien inattendu entre le dysfonctionnement mitochondrial et la toxicité de la protéine tau est également observé : lorsque les chercheurs perturbent ces centrales énergétiques cellulaires, ils observent la production d’un fragment spécifique de protéine tau d’environ 25 kilodaltons. Ce fragment ressemble fortement à un biomarqueur présent dans le sang et le liquide céphalo-rachidien des patients atteints de la maladie d’Alzheimer, appelé NTA-tau.

Explication : « Ce fragment de protéine tau semble être généré lorsque les cellules subissent un stress oxydatif, fréquent lors du vieillissement et des maladies neurodégénératives. Ce stress réduit l’efficacité du protéasome, la machinerie cellulaire de recyclage des protéines, l’empêchant ainsi de traiter correctement la protéine tau ».

Ce fragment anormal de protéine tau modifie l’agrégation des protéines tau et cela pourrait favoriser la progression de la maladie.

Quelles implications ? Ces observations suggèrent plusieurs pistes prometteuses pour le développement de thérapies. Stimuler l’activité de CRL5SOCS4 pourrait aider les neurones à éliminer plus efficacement la protéine tau, tandis que des stratégies visant à maintenir la fonction du protéasome en situation de stress pourraient prévenir la formation de fragments toxiques de protéine tau.

Cette recherche démontre enfin tout l’intérêt du criblage génétique systématique pour révéler les mécanismes pathologiques.

Bien que ces résultats soient prometteurs, les chercheurs insistent sur le fait que la transposition de ces découvertes en traitements nécessitera des années de recherche.

Source: Cell 28 Jan, 2026 DOI: 10.1016/j.cell.2025.12.038 CRISPR screens in iPSC-derived neurons reveal principles of tau proteostasis

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Équipe de rédaction Santélog Juil 1, 2026Admin