Cette étude menée par une équipe de neuroscientifiques de l’Université du Texas Health à San Antonio, confirme le déséquilibre lipidique comme une caractéristique de la maladie d’Alzheimer et suggère que cibler les cellules immunitaires pourrait permettre d’éliminer ce facteur. Ces travaux, publiés dans la revue Nature Communications, remettent au premier plan l’homéostasie de ces lipides cérébraux au même titre que les plaques amyloïdes et les enchevêtrements de tau, dans le développement de la maladie d’Alzheimer.
C’est l’observation, il y a plus d’un siècle de ces gouttes lipidiques qui avait conduit à l’identification de la maladie d’Alzheimer et des démences apparentées. Cependant, ces dernières années les recherches sur la maladie d’Alzheimer se sont plutôt concentrées sur les protéines amyloïdes et tau et les anomalies lipidiques cérébrales ont fait l’objet de peu d’attention.
L’un des auteurs principaux, Juan Pablo Palavicini, chercheur et professeur de physiologie cellulaire et intégrative à l’UT San Antonio relève que :
« Le cerveau est un organe unique.
Contrairement à la plupart des autres organes, riches en protéines, plus de la moitié du poids sec du cerveau est constituée de différents types de lipides, notamment le cholestérol, les phospholipides et les sphingolipides.
Dans la maladie d’Alzheimer, on observe une perturbation massive de ces lipides,
Pourtant, la plupart des études se concentrent uniquement sur les gènes et les protéines ».
L’étude met l’accent sur les lipides du cerveau et montre que les modifications de ces lipides cérébraux jouent un rôle majeur dans le développement et la progression de la maladie d’Alzheimer :
- les déséquilibres lipidiques influencent l’accumulation des protéines amyloïdes ;
- certains gènes régulant le métabolisme des lipides sont également des gènes de risque de maladie d’Alzheimer ;
- la microglie, les cellules immunitaires du cerveau, contrôle certaines de ces modifications lipidiques ;
- selon certaines manipulations, les cellules microgliales peuvent contribuer au maintien de l’équilibre ou aggraver la maladie.
La microglie joue un rôle clé dans ces modifications lipidiques
L’équipe identifie, sur des souris modèles d’Alzheimer, traitées ou génétiquement modifiées de manière à éliminer toutes les cellules microgliales, les effets causés par la microglie de ceux causés par d’autres cellules cérébrales. L’expérience révèle que :
- certains lipides augmentent, d’autres diminuent.
- l’accumulation de plaques amyloïdes modifie considérablement et également le profil lipidique cérébral ;
- les lysophospholipides liés à l’inflammation et au stress oxydatif, et le bis(monoacylglycéro)phosphate, un lipide qui contribue à la régulation des lysosomes, les « centres de recyclage » cellulaires s’accumulent à proximité des plaques amyloïdes ;
- l’élimination à long terme des microglies empêche cette accumulation, ce qui démontre le rôle clé de la microglie dans ces modifications des lipides du cerveau ;
- ces modifications des lipides cérébraux perturbent les processus de nettoyage du cerveau associés au système glymphatique.
Une protéine de la microglie, la progranuline, joue le rôle de régulateur
La progranuline, une protéine produite à la fois par la microglie et les neurones, se révèle un régulateur lipidique essentiel :
- les taux de progranuline augmentent dans la maladie d’Alzheimer et sont étroitement corrélés à l’accumulation de certains lipides ;
- l’élimination de la microglie induit une diminution des taux de progranuline et de ces lipides à proximité des plaques amyloïdes, suggérant que la progranuline microgliale contribue à la régulation de l’équilibre lipidique ;
- soutenir les taux de progranuline pourrait ainsi contribuer au maintien de l’équilibre des lipides cérébraux, protéger les neurones et, plus largement, favoriser la santé cérébrale.
Tous les lipides ne sont pas contrôlés par la microglie.
Les astrocytes se révèlent également impliqués dans la régulation de certains lipides.
« Cette distinction nous aide à comprendre quelles cellules cibler pour les thérapies et illustre la complexité de la régulation lipidique dans la maladie d’Alzheimer »
La microglie protège la myéline et les neurones
La microglie contribue également au maintien de la myéline, une gaine protectrice entourant les neurones. L’élimination génétique de la microglie sous l’effet du stress amyloïde a réduit les lipides liés à la myéline. La microglie est essentielle aux neurones, et si on l’élimine, ces derniers semblent subir un stress oxydatif accru. C’est pourquoi certains taux de lipides augmentent en l’absence de microglie.
Cette recherche rappelle ainsi que la maladie d’Alzheimer ne se résume pas aux plaques amyloïdes et aux enchevêtrements neurofibrillaires, mais implique également un déséquilibre lipidique, la microglie, les astrocytes et les neurones jouant chacun un rôle différent.
« En ciblant l’équilibre lipidique ainsi que les protéines amyloïde et tau, il sera probablement possible élaborer de meilleures stratégies pour protéger les neurones et ralentir voire prévenir la maladie d’Alzheimer »
Source: Nature Communications 15 Oct, 2025 DOI :10.1038/s41467-025-64161-z Microglia-specific regulation of lipid metabolism in Alzheimer’s disease revealed by microglial depletion in 5xFAD Mice
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