USA: GSK encore dans la tourmente avec son médicament AVANDIA

Voici la traduction (si vous voyez des coquilles faites-moi signe) d’un article paru cette semaine dans le journal «The New-York Times» intitulé: A Face-Off on the Safety of a Drug for Diabetes

AVANDIA – Un face à face sur la sécurité d’un médicament pour le diabète.

Il y a trois ans, le Dr. Steven E. Nissen, cardiologue à la clinique de Cleveland, a mené une étude exploratoire qui a suggéré que le plus vendu des médicaments contre le diabète Avandia augmentait les risques de crise cardiaque. L’étude a mené à une enquête du Congrès, les consignes de sécurité strictes, une baisse marquée des ventes du médicament et un plongeon du prix de l’action de GlaxoSmithKline, le fabricant d’Avandia.

La bataille entre le Dr Nissen et GlaxoSmithKline a été menée à distance, dans des communiqués de presse et des articles publiés. Mais le 10 Mai 2007, 11 jours avant la publication de l’étude du Dr Nissen dans «The New England Journal of Medicine», lui et quatre dirigeants d’entreprise se sont rencontrés face à face dans une réunion privée, dont les détails n’ont pas été divulgués jusqu’à présent.

Craignant qu’il ferait face à la pression et aux critiques des dirigeants, le Dr Nissen a secrètement enregistré la réunion – ce qui est légal dans l’Ohio dans la mesure où l’une des parties est au courant de l’enregistrement. Récemment dans son bureau ensoleillé de la Cleveland Clinic, le Dr Nissen a partagé le contenu de l’enregistrement avec le The Times.

Ce qui a été dit lors de la réunion de 2007 soulève des questions devenues subitement tout particulièrement pertinentes, sur la science et l’éthique. Une enquête du Congrès publiée samedi conclut que GlaxoSmithKline a menacé les scientifiques qui ont tenté de signaler les risques du médicament Avandia, et des mémorandums internes de la Food and Drug Administration montrent que certains responsables de la santé publique veulent retirer Avandia. Le médicament est encore utilisé par des centaines de milliers de patients, et les ventes l’an dernier se chiffrent à 1,19 milliard de dollars.

Donc, la bataille sur Avandia a repris, et les questions soulevées à la réunion entre les quatre dirigeants et le Dr Nissen sont susceptibles d’être soulevées de nouveau. Par exemple, au cours de la réunion, les dirigeants d’entreprise n’ont cessé de promettre de commencer une analyse essentielle sur la sécurité d’Avandia « dans quelques jours. » Presque trois ans plus tard, une telle étude n’a pas encore été publiée dans aucune revue médicale, même si l’entreprise a affiché des résultats sur son site Web.

[pull]GSK n’a jamais eu l’intention de coopérer dans aucune analyse[/pull]Également au cours de la réunion, le Dr Ronald L. Krall, le médecin-chef de GlaxoSmithKline, a prédit presque exactement les résultats d’une autre étude cruciale d’Avandia qui allait être publiée deux mois plus tard et dont les résultats, selon des protocoles scientifiques et selon la société elle-même, auraient dû être tenus secrets par la compagnie. Dans une interview, le Dr Nissen a déclaré que l’enregistrement a montré que les dirigeants espéraient le convaincre de ne pas publier son étude en suggérant qu’ils avaient des informations contradictoires qu’ils partageraient avec lui dans une étude conjointe.

«En rétrospective, il semble clair qu’aucune déclaration n’était vraie, » dit le Dr Nissen. «Ils ne disposent pas de données contradictoires, et ils n’ont jamais eu l’intention de coopérer dans aucune analyse. »

En réponse aux questions, GlaxoSmithKline a déclaré que ses dirigeants sont allés voir M. Nissen pour discuter d’une collaboration de recherche possible et d’examiner les renseignements de sécurité entourant Avandia. « G.S.K. n’était pas au courant que le Dr Nissen enregistrait secrètement la rencontre du 10 Mai et on est inquiet d’apprendre qu’il l’a fait sans en aviser GSK », a indiqué la compagnie dans un courriel.

Le Dr. Krall, dans un courriel le lundi, a déclaré qu’il ne se souvenait pas avoir discuté des résultats potentiels de l’étude Avandia à la réunion, mais a ajouté qu’il n’avait pas appris les résultats « jusqu’à plusieurs jours après la réunion avec le Dr Nissen. »

L’enregistrement et les événements qui l’entourent offrent une fenêtre rare dans une confrontation inhabituelle entre un éminent cardiologue, et l’un des plus importants fabricants de médicaments au monde. Depuis que l’industrie est la source d’une grande partie de l’argent et des études disponibles en médecine universitaire, les dirigeants conduisent normalement l’ordre du jour à ces réunions.

Mais GlaxoSmithKline a été poursuivi en 2004 par Eliot Spitzer, qui était procureur général de New York à l’époque, pour un manquement croissant de la compagnie à faire connaître les études qui ont permis de révéler que les antidépresseurs peuvent amener les enfants et les adolescents à s’engager dans un comportement suicidaire. La Société a réglé le litige en acceptant de fournir toutes ses données d’essais cliniques. Ces publications affichées sur Internet sont devenues la base des données pour l’analyse de M. Nissen.

Lors de la réunion avec le Dr Nissen, les quatre dirigeants discutent comme s’ils ne savaient pas les résultats de l’étude encore non publiée du Dr Nissen. Et il ressort de l’enregistrement que le Dr Nissen n’a pas mentionné qu’il l’avait déjà envoyé au journal.

Mais une semaine avant la réunion, les enquêteurs du Congrès ont déclaré que GlaxoSmithKline avait secrètement et de manière inappropriée faxé une copie du manuscrit de M. Nissen à un évaluateur du journal qui a également travaillé comme consultant auprès de GlaxoSmithKline.

La compagnie a confirmé que la copie faxée de l’étude du Dr Nissen avait été lue par ses cadres, «dont certains ont assisté à la réunion avec le Dr Nissen.  » Révéler ces informations au Dr Nissen n’était pas le but de la réunion”, a indiqué la compagnie.

Ce jeu du chat et de souris est devenu, avec le recul, presque comique. À un certain moment, les cadres disent que les études ont montré que l’Avandia n’a eu aucune incidence sur les taux de décès d’origine cardiaque. L’étude du Dr Nissen avait conclu que le risque était augmenté de 64 pour cent.

«J’ai des chiffres différents à ce sujet, mais nous en reparlerons plus tard», a déclaré le Dr Nissen.

« Hum! » a répondu un dirigeant. «J’aimerais en apprendre davantage à ce sujet. »

Un autre cadre a dit: «Ce serait intéressant à voir. »

«Cela est important pour nous», a conclu le Dr Krall

À un autre moment, Nevine Zariffa, un statisticien de l’entreprise, a demandé au Dr Nissen ce qu’il étudiait précisément. «Alors si je comprends bien vous avez fait un résumé type et une méta analyse en recherchant les attaques cardiaques et les décès par attaques cardiaques pour les patients qui prenaient ce médicament ?» a-t-elle demandé, en décrivant précisément l’étude du Dr Nissen.

«C’est exact», répond le Dr Nissen, qui a ensuite rétorqué : «Et maintenant, que dois-je faire? Quelle est ma responsabilité? Je veux dire, répondez à ma question. Dois-je m’asseoir sur la réponse? Au juste, ce médicament a été prescrit à combien de personnes?»

On lui a répondu qu’il devrait refaire une analyse complémentaire afin d’inclure les données concernant des patients prenant ce médicament qui se plaindraient de souffrances diverses. Ces analyses détaillées ne sont pas plus fiables que les études dans le genre de celle que le Dr Nissen a réalisée.

Le Dr. Nissen a perdu patience au sujet du risque accru de crise cardiaque, ou d’ischémie du myocarde, chez les patients prenant Avandia. «J’espère messieurs que vous comprenez à quel point GSK a un problème ici», dit-il. «Vous avez un tas de gens qui sont extrêmement vulnérables à l’ischémie myocardique, et je vous ai fourni la preuve que vous provoquez l’ischémie chez ces personnes, et cela a de graves conséquences sur la santé publique.»

Dr. Krall a demandé à M. Nissen si son avis sur Avandia pourrait être modifié à condition que l’étude “Record” (une étude à grande échelle alors en cours pour évaluer les risques d’Avandia pour le coeur) démontrait peu de risques. Dr. Krall a déclaré qu’il ne connaissait pas les résultats de cette étude.

«Supposons que les résultats de l’étude soient connus demain, et que la probabilité d’erreurs soit de 1,12. Qu’est-ce que… »

«J’aimerais d’abord retirer ce médicament du marché» a dit rapidement le Dr Nissen.

Les résultats provisoires de « Record » ont été hâtivement publiés par «The New England Journal of Medicine» deux mois plus tard et ont démontré que les patients recevant de l’Avandia ont eu 11 pour cent de plus de problèmes cardiaques que ceux à qui on a donné d’autres traitements, pour une probabilité d’erreurs de 1,11. Mais les travaux ont été si mal conçus et menés que les enquêteurs ne pouvaient pas exclure la possibilité que les différences entre les groupes ne soient pas simplement dus à la chance.

«Le Dr. Krall ne savait pas que les estimations ponctuelles de l’analyse intermédiaire de “Record” seraient connues le 10 mai » parce que l’entreprise [GSK] n’a eu officiellement accès aux données que quatre jours plus tard, d’après les communiqués de presse de la société GlaxoSmithKline.

Même que le Dr Krall et d’autres cadres ont essayé d’étouffer ce que le Dr. Nissen a démontré, en tentant d’élaborer des stratégies sur la façon d’atténuer l’impact de son étude si elle était publiée. Mais selon des documents internes, les scientifiques mêmes de l’entreprise avaient conclu que les travaux du Dr Nissen était recevables.

Dans un courriel interne, l’enquête du Congrès a constaté qu’un statisticien de la compagnie a déclaré que «il n’y avait aucune raison statistique pour ne pas respecter les conclusions» de l’étude du Dr Nissen. Dans un autre, le Dr Moncef Slaoui, directeur de recherche chez GlaxoSmithKline, a écrit que les autorités réglementaires fédérales sur les drogues, le Dr Nissen et les chercheurs mêmes de la société semblaient tous d’accord que les études sur le médicament ont montré qu’il augmentait très sensiblement les risques de décès et les crises cardiaques, également connu sous le nom de manifestations ischémiques:

«La F.D.A., Nissen et G.S.K. sont tous arrivés à des conclusions comparables concernant le risque accru d’accidents ischémiques, allant de 30 pour cent à 43 pour cent!» a écrit M. Slaoui .

Dans leurs commentaires publics, après que l’étude du Dr Nissen ait été publiée, les dirigeants de l’entreprise soutiennent que cette étude était «fondée sur des données incomplètes et sur une méthode dont l’auteur reconnaît les nombreuses limites.»

En effet, cette bataille était déjà pressentie à la rencontre du 10 mai lorsque des cadres ont demandé à M. Nissen pourquoi il publiait son étude, alors qu’un examen plus détaillé des données – appelé «[une analyse à grande échelle]» – offrirait un résultat plus fiable.

«Mais supposez que nous ayons fait cette analyse à grande échelle et que les résultats aient été très différents de ce que vous avez obtenu?» a demandé le Dr. Krall.

«Mais voyons, il n’est pas possible que cela soit le cas», dit alors le Dr Nissen. «Allons messieurs, vous avez déjà votre analyse à grande échelle sur plus de 42 essais différents. Vous êtes sur le point d’ajouter là-dedans deux essais qui disent le contraire. Que pensez-vous qu’il va se passer?»

Dr. Krall dit que les deux parties étaient en désaccord sur les chiffres.

«Et, vous savez, franchement, la dernière chose que nous voulons faire, c’est entrer dans un débat public pour déterminer quelle analyse est la bonne, mais parfois ça arrive…» a déclaré le Dr Krall.

«Non, les débats publics sont très sains et utiles», intervint le Dr Nissen . «En fait, dans la science, le meilleur moyen que je connaisse pour faire éclater la vérité est que vous la laissiez juste émerger et que vous regardiez les faits tels qu’ils sont.»

L’un des dirigeants a répondu: «Moi, je supposais que la science était la solution. Et c’est pourquoi nous pensons que cette approche au niveau du patient est la bonne.»

«C’est la bonne approche», a déclaré le Dr Nissen. «Maintenant, je vais être tout aussi brutal: vous auriez du faire ce genre d’études il y a bien longtemps.»

Cette approche n’a pas encore été publiée dans une revue médicale.

[Page 1] article original, New-York Times 23 fév 2010
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[Page 2] article original, New-York Times 23 fév 2010

• http://www.bloomberg.com/apps/news?pid=20601103&sid=aZsrUQ9LOMwI
• http://www.bloomberg.com/apps/news?pid=newsarchive&sid=aROOfrzl5mdg
• Avis de Santé-Canada paru le 6 nov 2007 à propos du AVANDIA