[France Pharmafieux] Hormone de croissance : autopsie d’un désastre judiciaire – NaturaVox : partager pour préserver

Dans l’affaire hormone de croissance, ce qu’on a appelé « l’exception française », c’est le constat qu’à elle seule, la France cumule bien davantage de victimes (atteintes d’une maladie de Creutzfeldt-Jakob) que tout le reste du monde (dont les principaux pays ayant eux aussi utilisé une hormone d’origine extractive : USA, Royaume-Uni, Australie, Japon [1]…)

Pour comprendre ce paradoxe, il suffit de se tourner vers ce que, tel une boussole qui indiquerait toujours le Sud, le Pôle santé a le plus systématiquement négligé [2] : la législation et la réglementation pharmaceutiques.

Le cadre technique et réglementaire

Avant tout, il est utile de rappeler les grandes étapes de la vie d’un médicament, considéré d’un point de vue technico-réglementaire, justement.

• Le développement, incluant, outre les essais chez les animaux ou chez l’homme, cette partie dite de la « qualité » (contrôle des matières premières, processus de fabrication, les contaminations ou impuretés, traçabilité, etc.) – qui se trouve au coeur du métier pharmaceutique et qui est, comme par hasard, la plus constamment ignorée (notamment par les médecins, les « experts », les journalistes… ou les magistrats – surtout « spécialisés »…) dans tout débat centré sur la sécurité d’un médicament.
• Le processus d’autorisation de mise sur le marché (AMM).
• L’après-commercialisation, qui se décline, réglementairement, selon deux axes principaux :
  • la pharmacovigilance ;
  • la promotion (publicité) et son contrôle.

Dans l’affaire hormone de croissance, des dysfonctionnements graves sont repérables à chacune de ces étapes.

Développement

On peut passer vite sur la question des essais chez l’animal ou l’homme puisque, en gros, l’hormone de croissance de France Hypophyse a pu s’introduire et rester presque 20 ans sur le marché français sans aucune étude crédible à ce niveau.

Mais c’est bien entendu la question de la qualité qui s’est trouvée le plus clairement défectueuse – et multidéfectueuse – en l’espèce. Sans entrer dans un détail démesuré, listons rapidement les principales défaillances documentables :

• contrôle des matières premières (origine et prélèvement des hypophyses, contrôle visuel…), normalement destiné à réduire les risques d’introduction de matériel non conforme ou contaminé ;
• assurance qualité, la fabrication de l’hormone française se singularisant par la quasi absence de procédures ou de personnel qualifié (qualifié en matière pharmaceutique…). Ce défaut de qualité se déclinera ensuite relativement à des paramètres aussi essentiels que le contrôle des impuretés, la stabilité du produit fini (titre en produit actif) ou, à partir de 1985 [3], le retraitement.

Pour récapituler sous l’autorité de Trouvin et de ses coauteurs, les pratiques en vigueur pour fabriquer l’hormone de croissance française ont été des « manquements graves à toutes les notions de B[onnes] P[ratiques] de F[abrication] » : on ne saurait mieux dire…

AMM

Relativement à ce processus d’autorisation par principe incontournable, la question est vite réglée : l’hormone française a pu être introduite et maintenue durablement sur le marché français sans être passée au crible de l’AMM, ni même à celui du visa (ancêtre de l’AMM, en vigueur depuis le régime de Vichy). Comme le disaient pudiquement les inspecteurs de l’IGAS dans leur rapport de 1991, la fabrication et la distribution de l’hormone de croissance française est restée – et durant des années – « continûment hors du droit commun » : on ne saurait mieux dire, là encore…

Encore plus fort : l’administration sanitaire française n’a pas trouvé mieux que les « experts » de France Hypophyse pour évaluer les dossiers concurrents de l’industrie pharmaceutique, avec pour principaux résultats :

• l’utilisation de l’hormone industrielle extractive (pour laquelle aucun cas de contamination par le prion n’a jamais été répertorié) a été minimisée autant que possible au profit de l’hormone fabriquée en toute illégalité par l’Institut Pasteur et commercialisée sous l’égide de France Hypophyse ;
• à la différence de ce qui s’est passé aux USA ou au Royaume-Uni à partir de l’alerte de 1985 (les autorités sanitaires accélérant alors toutes les procédures pour permettre l’autorisation de l’hormone recombinante en quelques semaines seulement), les « experts » de l’administration française ont, eux, tout fait pour retarder l’introduction de cette nouvelle hormone qui, malgré son évident avantage de sécurité relativement au risque de Creutzfeldt-Jakob, a dû attendre quelque trois ans avant de se voir autorisée – à contre-coeur- dans notre pays…

On admettra qu’en matière de conflits d’intérêts, Médiator, à côté, c’est Bisounours et ses amis…

Après commercialisation

Sous la houlette de ses indéboulonables experts – toujours auditionnés avec beaucoup de considération à chaque (com)mission d’enquête sur tel ou tel scandale où leur responsabilité est pourtant accablante -, la pharmacovigilance française, plusieurs fois interrogée par les autorités sur la question de l’hormone extractive, a été une fois encore à la hauteur de sa réputation : « circulez, il n’y a rien à voir »…

Quant à la promotion commerciale – boostée par la jobardise enthousiaste de l’association GRANDIR (regroupant des parents d’enfants présumés « petits », acharnés à décrire le bonheur du traitement hormonal) -, elle a été constamment abusive (en exagération des bénéfices comme en dissimulation des risques [4]) et grossièrement inéthique, sans que ni les autorités de tutelle, ni l’Ordre des médecins ou des Pharmaciens, n’y trouvent jamais rien à redire : dans le Service du Prof. Job, les parents – déjà indûment alarmés avec le concours de GRANDIR quant à la petite taille de leurs enfants – étaient accueillis par une secrétaire naine, chargée de les édifier quant à l’atrocité de la vie AVANT [5] – avant la mise à la disposition du public de cette merveilleuse hormone extraite sous la houlette des éminents chercheurs travaillant à l’Institut Pasteur [6]…

Bilan

Le cumul – et, plus encore, la combinaison – de toutes les défaillances qui viennent d’être récapitulées suffisent largement pour expliquer « l’exception française. »

Qualité pharmaceutique

• Au niveau de la fabrication, l’amateurisme de la collecte et du contrôle de qualité rendent compte de l’utilisation de matières premières inadéquates, notamment pour ce qui concernait le risque de contamination.
• L’insuffisance de l’assurance qualité rend compte notamment d’une infectiosité maximisée par des pratiques qui, selon le rapport Trouvin, « combin[aient] à leur maximum » le risque de contamination. Cette maximisation du risque de contamination tenait, notamment, à d’inconcevables pratiques de mélange, liées à l’absence de toute procédure de traçabilité : alors qu’aux USA, par exemple, les premiers cas de contamination ont conduit à l’identification immédiate de tous les lots contaminés et des personnes exposées, on en est encore, dans le jugement d’appel postérieur de plus 25 ans, à ergoter sur le potentiel contaminant de tel ou tel flacon…
• Le mauvais contrôle de la fabrication sera à l’origine d’un produit final imprévisible, la marge d’incertitude du titre en produit actif étant, toujours selon Trouvin, de l’ordre de 30% [7].
• Enfin et une fois le risque infectieux identifié, à partir de 1985, France Hypophyse a toujours soutenu avoir procédé au « retraitement » du produit disponible afin de le sécuriser : le seul problème, c’est qu’il n’existe aucune preuve crédible quant à la réalité d’un tel retraitement, et beaucoup d’éléments au contraire – dont certains constats du rapport Trouvin – pour la mettre sérieusement en doute [8].

Si les conséquences de tels manquements au niveau d’une infectiosité « maximisée » et de sa dissémination vont de soi, il convient également d’en apprécier la portée relativement à la maximisation de l’exposition chez les enfants traités. A partir du moment, en effet, où le produit fini était de composition largement imprévisible, son efficacité s’en ressentait largement : et c’est un fait d’observation dans ce dossier que l’insuffisance de la réponse thérapeutique chez certains enfants traités (comme attendu avec un produit insuffisamment titré en produit actif [9]) se soldait assez régulièrement par une augmentation des posologies prescrites – et donc, évidemment, par une augmentation du risque infectieux [10].

Autorisation

L’hormone de croissance « française » ne s’est pas contentée d’être « continûment hors du droit commun », pour reprendre l’élégante formulation de l’IGAS. Dans la plupart des pays étrangers concernés par le risque, une réflexion élémentaire sur le rapport bénéfice/risque dans une indication très majoritairement non vitale a rapidement conduit les autorités à suspendre la distribution d’hormone extractive tout en accélérant, on l’a dit, les procédures d’enregistrement des nouvelles formulations « recombinantes », évidemment très optimisées relativement au risque infectieux.

En France, on l’a dit également, la réaction a été exactement inverse : en dramatisant outrageusement le risque d’une interruption de traitement, les responsables de France Hypophyse ont réussi à stériliser dans l’oeuf toute vélléité de suspension.

Mais une autre circonstance a dramatiquement contribué à la catastrophe : mues par un réflexe de précaution à l’époque élémentaire pour des vrais professionnels de la pharmacie, les firmes concurrentes de France Hypophyse ont immédiatement et unilatéralement décrété l’embargo sur leurs hormones extractives (lesquelles, insistons-y, n’ont jamais été impliquées dans quelque cas de contamination que ce soit). De plus et là encore au contraire de ce qui a été arrêté dans les autres pays, les responsables de France Hypophyse ont usé de toute leur influence – considérable – sur les autorités françaises pour retarder l’introduction de l’hormone recombinante qui marquait pourtant la fin du risque infectieux et de sa dissémination.

De telle sorte que, durant environ trois ans, les Français n’ont rien eu d’autre à leur disposition que l’hormone issue de l’Institut Pasteur – dont le mode de préparation « maximisait » le risque infectieux et dont aucune preuve convaincante n’atteste qu’elle avait été rétrospectivement retraitée pour le minimiser.

En d’autres termes, de 1985 à 1988, les décisions des autorités françaises ont très directement contribué à maximiser l’exposition de la population française à l’hormone fabriquée par l’Institut Pasteur dans des conditions d’amateurisme incroyable : il n’y avait tout simplement plus aucune autre option sur le territoire et cette période terrible marque le temps où les pauvres enfants qui, par hasard, avaient été épargnés n’ont plus eu d’autre choix que cette hormone maudite. Il est d’ailleurs documenté dans le rapport de l’IGAS que durant les mois suivant l’alerte de 1985, alors que la distribution des hormones extractives était tout simplement bloquée dans la plupart des pays étrangers, les ventes de France Hypophyse ont, elles, explosé [11]…

Commercialisation

Sur le papier, au moins, les indications de l’hormone de croissance extractive étaient fort restrictives : centrées sur les déficits « complets » en hormone de croissance, elles étaient supposées épargner un vrai nanisme – et renvoyer à un rapport bénéfice/risque dont il écherrait aux (rares) personnes intéressées de dire ce qu’elles en pensent vraiment.

Mais il est évident que l’incurie de la pharmacovigilance associée au cynisme promotionnel de France Hypophyse conforté par la jobardise enthousiaste de l’association GRANDIR ont contribué à un brouillage complet du véritable rapport bénéfice/risque de l’hormonothérapie et qu’à côté des rarissimes enfants exposés à un risque réel de nanisme, la cible – et la fortune – de France Hypophyse a été celle des enfants « petits » (parce qu’ils avaient des parents petits), voire transitoirement « petits » (compte tenu d’une puberté tardive) [12].

Ce dépassement d’indication [13], a, lui aussi, contribué à la maximisation de l’exposition à l’hormone contaminée, et de deux façons au moins :

• il a évidemment contribué à une augmentation quantitative considérable du nombre de personnes traitées ;
• par rapport à une indication extrêmement restrictive – déficit complet en hormone de croissance – où toutes les sources s’accordent sur l’efficacité spectaculaire d’un apport exogène d’hormone, celle des enfants « petits » ou supposés tels est bien plus problématique, on vient de le rappeler : dès lors, l’efficacité d’une hormonothérapie est loin de se trouver toujours au rendez-vous, ce qui contribue, une fois encore, à une augmentation des doses administrées, partant – cela va de soi – à une augmentation corrélative du risque de contamination.

Données additionnelles

Pour facilement documentable qu’il soit en nombre brut de victimes, le constat de « l’exception française » est – encore aujourd’hui – sous-estimé :

• le centre de référence en charge de confirmer le diagnostic chez les victimes a été mis en place… sous l’égide de France Hypophyse et, même aujourd’hui, il reste infiltré d’experts-amis qui, au début des années 1990, n’ont pas craint de prendre des positions publiques dépourvues du moindre fondement scientifique pour rassurer le bon peuple sur le très faible nombre de victimes prévisibles : à l’évidence, ces « experts » – dont certain ont été chargés de missions judiciaires éminentes dans cette affaire de l’hormone – ont un intérêt certain à ne pas en faire trop dans le décompte des victimes, ne serait-ce que pour préserver leur réputation [14] ;
• par rapport aux pays étrangers, la France ne compte pas seulement bien davantage d’enfants contaminés : pour la raison le plus probable d’une hormone « maximisant » le risque infectieux, la durée d’incubation a été nettement plus courte : en moyenne, les victimes françaises sont mortes bien plus jeunes (à peine sorties de l’adolescence) que les victimes étrangères ;
• par rapport aux pays étrangers où, dès leur détection, les risques infectieux de l’hormone extractive ont été rapidement pris en compte, les autorités françaises se sont vautrées dans une position d’incurie : alors qu’ailleurs, il est manifeste que le pic de contamination est passé depuis longtemps, rien n’est moins sûr chez nous : lors du premier procès, voici moins de 3 ans, on comptait ici 115 victimes, alors qu’on en dénombre aujourd’hui 120 [15] ;
• parmi les autres causes rendant compte de « l’exception française », mon rapport d’expertise de 2005 listait le sentiment d’impunité qui prévaut en France dans les affaires de santé publique : n’en déplaise aux avocats des inculpés qui n’ont eu de cesse de dénoncer « l’expert fou » lors du procès, ce ne sont pas les résultats dudit procès [16] qui vont me faire changer d’avis.

Conclusion

Même si, faute de temps, le présent article s’est abstenu d’entrer dans le détail des faits et des preuves, on admettra qu’il n’était pas besoin de 16 ans d’instruction pour caractériser les manquements extraordinairement grossiers qui rendent compte de « l’exception française ».

Il nous reste à expliquer comment, ce nonobstant (et à l’instar du précédent du sang contaminé dont tout le monde – certains magistrats exceptés – a parfaitement compris les déterminants non moins grossiers), tous les responsables d’un tel désastre – à commencer par les représentants de l’administration sanitaire – ont pu se voir relaxés : ce sera l’objet de mon prochain article, car j’ai cru comprendre que, pour l’instant, les commissions parlementaires d’enquête et autres pourfendeurs du dernier scandale pharmaceutique à la mode avaient bien mieux à faire…

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[1] Dans ce dernier pays, quelque 5000 personnes ont reçu une hormone de croissance extractive sans qu’aucun cas de contamination ne soit rapporté.

[2] Selon une inclinaison franco-française qui dépasse largement le Pôle santé. Mentionnons à titre d’exemples récents que la mission parlementaire sur Médiator n’est pas encore parvenue à se faire communiquer les seuls documents de pharmacovigilance réglementairement définis : les rapports périodiques de tolérance, dont la définition en droit français remonte au décret n°84-402 du 24 mai… 1984. Quant au « rapport » Debré-Even, on n’y trouve pas la moindre occurrence de l’expression « réglementation pharmaceutique » : les auteurs se contentent, en page 56, d’appeler de leurs voeux « l’indispensable réglementation que chacun attend » (!). Rappelons donc à qui l’ignore que la réglementation pharmaceutique d’ores et déjà existante représente un corpus de plusieurs milliers de pages – au moins – et que la principale question qui échappe manifestement à tous les procureurs autoproclamés du dernier scandale pharmaceutique à la mode, c’est : à quel(s) endroit(s) et pourquoi une réglementation déjà aussi profuse et contraignante a pu dysfonctionner ?

[3] C’est en 1985 qu’ont été publiés les premiers cas de maladie de Creutzfeldt-Jakob imputables à l’hormone de croissance extractive.

[4] L’association GRANDIR ayant ultérieurement revendiqué comme un indicateur de son esprit de responsabilité d’avoir durablement (plus de 5 ans) contribué à dissimuler aux parents le risque de Creutzfeldt-Jakob lié à l’hormone extractive.

[5] A quand le confrère qui aura l’idée d’exposer dans sa salle d’attente un cadavre dans un cercueil de verre rempli de formol, pour expliquer à ses patients le sort qui les attend s’ils ne font pas preuve d’une observance absolue à l’égard de ses prescriptions ? L’Ordre des médecins a clairement d’autres chats à fouetter…

[6] Quoique le responsable de la fabrication n’ait jamais eu le moindre titre pharmaceutique et que la Pharmacie centrale des Hôpitaux de Paris, chargée ensuite du conditionnement, n’ait jamais eu à l’époque le statut d’établissement pharmaceutique, on a encore pu entendre, lors du procès en appel, un ancien Professeur de pédiatrie du CHU de Toulouse admettre que le prestige de l’institut Pasteur lui était apparu comme une garantie supplémentaire relativement à l’hormone qui y était fabriquée dans les conditions d’amateurisme qui viennent être rapidement décrites…

[7] Pour fixer les idées, une incertitude de 30% sur le contenu en produit actif, c’est par exemple ne pas savoir si vous buvez du Porto ou du whisky : il paraît qu’ensuite, les gendarmes – eux – savent très bien faire la différence, mais il y avait manifestement une pénurie de gendarmes aux alentours de France Hypophyse.

[8] Incluant le témoignage de certains parents affirmant qu’ils ont parfois été invités à reprendre un traitement naguère interrompu avec une hormone antérieure à 1985 et conservée dans leur frigo : indicateur intéressant soit de l’inconscience des prescripteurs relativement au risque infectieux mis en évidence à partir de 1985, soit du cynisme froid qui – exactement comme lors du précédent du sang contaminé – aurait pu conduire les responsables à poser comme objectif prioritaire la liquidation coûte que coûte du stock d’hormone disponible…

[9] Pour reprendre la métaphore précédente, si vous avez décidé de vous « saouler la gueule » avec un produit alcoolisé de composition inconnue, il vous faudra boire beaucoup plus si c’est du Porto que si c’est du whisky.

[10] L’argument n’est pas symétrique : je n’ai pas souvenir d’avoir vu des posologies réduites au motif que le produit marchait « trop bien »…

[11] On a là, mutatis mutandis, exactement le mécanisme qui a conduit à maximiser l’exposition à Médiator après le retrait, en 1996, des anorexigènes non fenfluraminiques – que toutes les commissions « d’enquête » (défense de rire) s’obstinent à ignorer alors qu’il était strictement injustifié et qu’il a directement contribué à l’explosion des ventes de Médiator, parfaitement documentée par ailleurs. Bis repetita…

[12] Indications où, soit dit en passant, il n’existe aucune preuve que l’hormonothérapie soit efficace à terme, sachant même qu’il existe quelques raisons de penser que des enfants ainsi traités puissent se retrouver in fine plus petits qu’ils n’auraient été si on les avait laissés simplement tranquilles – pour ne point parler des autres risques iatrogènes de l’hormone de croissance.

[13] Dont on répète que, nonobstant ceux qui appellent de leurs voeux ingénus une réglementation pharmaceutique (!), il était d’ores et déjà parfaitement sanctionnable sur la base de la réglementation existante – si, si !

[14] Mais comme me l’avait rétorqué, interloqué, le magistrat instructeur à qui je faisais part de mon souci sur ce point (pour une fois qu’une contre-expertise eût été justifiée…) : « ce n’est quand même à moi d’aller vérifier le nombre de victimes ! »

[15] Avec des incubations décrites pouvant aller jusqu’à 30 ans, nous ne sommes pas au bout de nos peines si l’on tient pour à tout le moins envisageable que des enfants français aient pu être exposés à une hormone contaminée jusqu’en 1988.

[16] Joints à d’autres décisions judiciaires récentes, dont celle consistant à exiger d’une victime du vaccin contre l’hépatite B le remboursement d’un million d’euros qui lui avaient été octroyés en première instance, pour ne point parler de l’incroyable mystification Médiator dont tous les développements actuels – à commencer par la constitution d’un fonds d’indemnisation – confirment mon scepticisme d’emblée.

Marc Girard

Hormone de croissance : autopsie d’un désastre judiciaire – NaturaVox : partager pour préserver.