Des nanorobots ADN pour développer la thérapie ciblée

Spécificité et sélectivité des traitements pharmaceutiques.

L’une des grandes limitations des traitement pharmaceutiques actuels réside dans leur incapacité à cibler précisément leurs cellules cibles et  d’induire d’importants effets indésirables, plus ou moins graves. De manière générale, les médicaments dont on dispose aujourd’hui sont administrés de manière peu très spécifique (injection par intra-veineuse, voie orale, etc.). Si l’on arrive (en partie) à limiter leurs effets secondaires, c’est parce qu’ils ciblent une protéine particulière, et qu’à la dose où ils sont administrés, ils sont beaucoup plus toxiques  pour les cellules « pathologiques » que pour les cellules « normales ». C’est la notion d’index thérapeuthique, essentielle en pharmacologie.

A forte dose, tous les médicaments sont plus ou moins nocifs !

Aucun médicament n’est totalement bénin : dans certains cas, les effets secondaires sont acceptables, dans d’autres, beaucoup moins… Le premier exemple qui me vient à l’esprit est bien sûr celui de la chimiothérapie, souvent utilisée pour traiter le cancer quand la chirurgie est impossible. Son principe ? Tout simplement détruire toutes les cellules qui se divisent, sans faire de distinction entre les cancéreuses (qui se divisent comme des malades) et les autres. La méthode bourrin quoi.

Ce n'est pas très subtil.

L’idéal serait donc d’avoir un médicament intelligent, capable de ne cibler que les cellules « pathologiques » : son action serait limitée aux cellules à éliminer. Une équipe du Wyss Institute for Biologically Insipired Engeneering à Harvard a fait un pas dans ce sens, et pas des moindres. En effet, messieurs Shawn Douglas, Ido Bachelet, et George Church ont designé ce qu’ils appellent un  nanorobot à ADN capable de délivrer son contenu (par exemple une drogue anti-cancéreuse) à un type de cellule bien particulier, grâce à un système de clé/serrure très sophistiqué.

C’est bien beau tout ça, mais un nanorobot à ADN, kézako et kommenksamarche ?

Je vais commencer pour vous rassurer (ou vous décevoir, selon les goûts), un nanorobot, ce n’est pas ça :

Noooon pas dans le nombril !

Ni ça :

Eveeeeeeeeeee

Et encore moins ça :

I'm different !

Ces fameux nanorobots ne sont pas de « vrais » robots constitués de composants mécaniques ou électroniques classiques… En fait, ils ne mesurent que quelques dizaines de nanomètres et sont constitués de petits fragments d’ADN arrangés en structures complexes, grâce à une technique appelée DNA origami. Ainsi, à l’aide de logiciels dédiés et de quelques dizaines ou centaines de petits morceaux d’ADN, on peut former la structure 3D de son choix...

Un exemple plutôt classe !

C’est là que les choses sérieuses commencent : les chercheurs ont imaginé et construit une sorte de cage en forme de tonneau, contenant un composé qui n’est délivré qu’après ouverture de la cage. La cage est fermée par une sorte de verrou à deux serrures, qui, pour s’ouvrir, doit reconnaître spécifiquement certaines protéines à la surface des cellules. Suite à l’interaction entre les protéines de surface de la cellule et les fragments d’ADN fermant le nanorobot, la cage s’ouvre et déverse son contenu sur la cellule cible.

Ce système tire parti du fait que les différents types de cellules du corps humain n’expriment pas les même combinaisons de protéines à leur surface. Ainsi, chaque type de cellules possède une sorte de carte d’identité. Cela est aussi vrai pour les cellules infectées ou cancéreuses, qui expriment des protéines particulières. En construisant un nanorobot dont les serrures reconnaissent spécifiquement des protéines exprimées à la surface des cellules pathologiques, on peut donc délivrer un médicament de façon très ciblée.

Vues de différents angles du nanorobot ADN

Sur l’image du bas, on observe un nanorobot en conformation ouverte : la substance (en violet) est prête à être relarguée. Les petites protrusions que l’on observe aux 4 extrémités de la structure correspondent à ces fameuses serrures, ici en positions déverrouillées.

Les auteurs de l’étude ne se sont pas contentés de créer ce petit bijou de nanotechnologie : ils en ont aussi testé la sélectivité (absence d’activité hors-cible), la sensibilité (efficacité même sur une quantité de cellules cibles très faible), et la fonctionnalité. Et les résultats sont franchement prometteurs ! Selon la nature de la substance relarguée, il est possible de colorer les cellules cibles par fluorescence, de leur envoyer un signal de suicide, ou encore un signal d’activation, de survie… Les possibilités semblent immenses, la seule limite étant l’état de nos connaissances en immunologie et en biologie cellulaire et notre imagination !

Pour aller plus loin, vous pouvez consulter la publication dans Science (qui n’est hélas pas en libre accès) ou encore regarder cette excellente vidéo explicative en anglais, réalisée par les auteurs de l’article.

Cliquer ici pour voir la vidéo.

Quelles applications ?

A quoi cela ces nanorobots vont-ils pouvoir servir ? Par exemple, à cibler très précisément les cellules cancéreuses, mais pas seulement. On peut imaginer des applications dans tous les domaines où une haute spécificité est requise, tels que le diagnostic, l’imagerie médicale, etc.

Sachant que le robot peut, au choix, envoyer des signaux de suicide ou de survie à la cellule, on pourrait très bien imaginer une application pour maladies neurodégénératives, les maladies auto-immunes ou encore pour les déficits immunitaires (qu’ils soit innés, ou acquis dans le cas du SIDA).

Quelles limitations ?

Quelles sont les obstacles à la mise oeuvre de cette invention en apparence révolutionnaire ? Probablement l’absence de données sur le comportement qu’auront ces nanorobots in vivo. Pourront ils persister longtemps dans l’organisme, face aux nucléases (enzymes qui dégradent l’ADN), les macrophages (cellules capables de gober les corps étrangers et les digérer) et autres défenses du système immunitaire qui risquent fort de vouloir se débarrasser de ce corps étranger ? Comment vont ils être guidés dans le corps humain jusqu’au site de l’infection ou de la tumeur ? Le fait que cette structure soit faite d’ADN la rend « bio-compatible », mais il n’est néanmoins pas exclu que ces composés causent des réactions immunitaires dirigées directement contre eux…

Un seul moyen d’en savoir plus : faire des tests in vivo, par exemple sur des souris ! On attend les résultats avec impatience…

Désolé ma petite, mais c'est pour la Science !

Référence :

A Logic-Gated Nanorobot for Targeted Transport of Molecular Payloads

Shawn M. Douglas, Ido Bachelet, George M. Church

Science. 2012 Feb 17;335(6070):831-4.

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