Maladie d’ALZHEIMER: ApoE4, le variant qui s’attaque au système vasculaire cérébral – Nature

Les variants du gène ApoE ont déjà été associés avec le risque de maladie d'Alzheimer, à début tardif, mais ces chercheurs financés par les National Institutes of Health (NIH) constatent aujourd'hui que la variante à plus haut risque, ApoE4 attaque les vaisseaux sanguins qui alimentent le cerveau et indépendamment de la protéine bêta-amyloïde qui, elle-aussi entraîne une détérioration des vaisseaux sanguins. Cette étude, publiée dans l'édition du 16 mai de la revue Nature, non seulement renforce le lien entre maladie cardiovaculaire à mi-vie et maladie d'Alzheimer en fin de vie mais identifie une nouvelle cible et un nouveau traitement, déjà connu, justement, pour réduire les dommages au cerveau après un AVC,..chez l'animal.

La variante ApoE4 du gène est la plus fortement liée à la maladie d'Alzheimer tardive : L'héritage d'une seule copie d'ApoE4 d'un parent, multiplie le risque de maladie d'Alzheimer par 3. L'héritage de 2 copies, une de chaque parent, multiplie le risque par 12. Cette variante ApoE4 à haut risque d'ApoE, déclenche une réaction inflammatoire qui affaiblit la barrière hémato-encéphalique, un réseau de cellules et d'autres composants qui protègent les vaisseaux cérébraux. En temps normal, le rôle de la barrière est de permettre aux nutriments d'entrer dans le cerveau et de barrer le passage aux substances nocives.

Le système vasculaire cérébral en question : Le Pr Berislav Zlokovic, directeur à l'Institut Zilkha de Neurogénétique, Université de Californie, rappelle que bien identifier le rôle du gène ApoE4 dans la survenue de la maladie d'Alzheimer peut être l'une des voies les plus importantes qui mène à une nouvelle thérapie. "Notre étude montre que le gène ApoE4 déclenche une cascade d'événements conduisant à des dommages du système vasculaire cérébral».

Le gène de l'ApoE code une protéine qui contribue à réguler les niveaux et la répartition des lipides et d'autres substances dans le corps. 3 versions du gène ont été identifiées, ApoE2 qui semble jouer un rôle protecteur contre la maladie d'Alzheimer et les maladies cardiaques, ApoE3 dont le rôle semble être neutre, et ApoE4 qui accroît le risque des 2 types de maladies. Sur plusieurs lignées de souris génétiquement modifiées, dont des souris dépourvues de gène ApoE et 3 autres souris modèles dotées respectivement et uniquement des gènes humains ApoE2, ApoE3 ou ApoE4, les chercheurs constatent que

·   les souris qui ne produisent que ApoE4, ou pas du tout ApoE, présentent une barrière hémato-encéphalique déficiente. Les protéines nocives présentes dans le sang atteignent alors le cerveau des souris, et après plusieurs semaines, les chercheurs détectent la perte de petits vaisseaux sanguins, puis des changements dans le fonctionnement du cerveau et une perte de connexions entre les neurones. L'étude démontre ainsi que les dommages au système vasculaire du cerveau peuvent jouer un rôle clé dans la maladie d'Alzheimer et vient ainsi renforcer l'association entre maladie d'Alzheimer et maladie cardio-vasculaire (MCV). Enfin, ces résultats suggèrent la possibilité de diminuer le risque de maladie d'Alzheimer chez les porteurs d'ApoE4 en améliorant leur santé vasculaire.

2 protéines majeures responsables, bêta-amyloïde et ApoE4 : Cette étude souligne aussi implicitement une interaction complexe entre la protéine bêta-amyloïde et ApoE4. La bêta-amyloïde entraîne une détérioration des vaisseaux sanguins et provoque des saignements dans le cerveau et les données de l'étude suggèrent que ApoE4 peut aussi endommager le système vasculaire, indépendamment de la bêta-amyloïde.

Denouvelles voies thérapeutiques : ApoE2 et ApoE3 aident à contrôler les niveaux d'une molécule inflammatoire appelé la cyclophiline A (CypA), mais pas ApoE4. Les niveaux de CypA sont ainsi multipliés par 5 dans les vaisseaux sanguins de souris qui ne produisent que ApoE4. Lorsque ces niveaux de CypA sont excessifs, cela entraîne l'activation d'une enzyme, appelée MMP-9, qui détruit les composants protéiques de la barrière hémato-encéphalique. Le traitement par un inhibiteur de CypA, la cyclosporine A permet de préserver l'intégrité de la barrière hémato-encéphalique et de réduire les dommages au cerveau. On obtient le même résultat avec un inhibiteur de MMP-9. Or ces inhibiteurs sont déjà connus pour réduire les dommages au cerveau après un AVC, sur l'animal. La cyclophiline pourrait donc représenter une option thérapeutique prometteuse pour la maladie d'Alzheimer, explique le Pr Suzana Petanceska, directeur de programme au NIH National Institute on Aging (NIA). « D'autres études épidémiologiques ont déjà montré une association entre les facteurs de risque vasculaires à mi-vie, comme l'hypertension artérielle et le diabète, et le risque de maladie d'Alzheimer en fin de vie ».

Source : Nature published online May 16, 2012 doi:10.1038/nature11087 « Apolipoprotein E controls cerebrovascular integrity via cyclophilin A. » et NIH « NIH-funded research provides new clues on how ApoE4 affects Alzheimer's risk » (Visuel@ Robert Bell, Ph.D., University of Rochester Medical Center (New York): « Les enzymes destructrices (en vert) deviennent plus actives et affaiblissent la barrière hémato-encéphalique chez la souris génétiquement modifiée pour produire seulement la protéine humaine ApoE4 (à droite), plutôt que chez la souris modifiée pour produire seulement la protéine humaine ApoE (à gauche)).

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