Alzheimer: La mutation génétique islandaise qu’on voudrait tous avoir

Alors que près de 30 millions de personnes vivent avec la maladie d'Alzheimer dans le monde, un peu plus de 1.500 Islandais possèdent la clé d'une jeunesse cérébrale presque éternelle. Il s'agit donc malheureusement d'une variante génétique rare mais elle pourrait représenter le nouveau grand espoir de traitement du déclin cognitif. Ce gène protecteur présent chez environ 0,5% des Islandais empêche la production de β-amyloïde et divise par 5 le risque d'avoir développé un « Alzheimer » à l'âge de 85 ans. Des résultats qui permettent de confirmer la responsabilité de la β-amyloïde et d'avancer sur un médicament qui imiterait les effets de la mutation.

L'étude, menée par confirme non seulement le principal suspect, la protéine β-amyloïde mais suggère aussi que la maladie pourrait être une forme extrême du déclin cognitif vu très habituellement chez personnes âgées. Car la mutation identifiée se situe justement dans le gène APP qui produit la protéine précurseur des β-amyloïde, un gène dont jusque-là le rôle dans le cerveau restait inconnu mais déjà suspect d'être au cœur de la maladie d'Alzheimer.

APP (amyloid precursor protein) est également présent chez les patients atteints de formes héréditaires rares de la maladie qui apparaissent au milieu de la vie. Dans le cerveau, l'APP se décompose en une plus petite molécule appelée β-amyloïde qui, en plaques, est retrouvée dans les cerveaux et caractéristique des patients atteints de la maladie d'Alzheimer. Ici, Kari Stefánsson, directeur généraldeCODE Genetics à Reykjavik (Islande), qui a dirigé la recherche a découvert la mutation d'APP en rapprochant les séquences complètes du génome de 1.795 Islandais de leurs antécédents médicaux puis en recherchant la variante sur près de 400.000 Scandinaves.

5 fois moins de risque d'Alzheimer à 85 ans : La variante est rare, mais semble avoir un impact énorme même lorsqu'un individu n'en hérite que d'un seul exemplaire. Environ 0,5% des Islandais sont porteurs, les Finlandais, Suédois et Norvégiens le seraient à 0,2-0,5%. Par rapport à leurs compatriotes qui n'ont pas la mutation, les Islandais qui le portent ont 5 fois moins de risque d'Azheimer et 2 fois moins de risque de décès à 85 ans, ils vivent plus longtemps et mieux. Enfin, même pour les troubles de déficience cognitive, le risque à 85 ans, est divisé par près de 8.

Maladie d'Alzheimer et déclin cognitif, même combat, explique l'auteur, car même cause, l'accumulation de plaques bêta-amyloïde dans le cerveau. Alors que ces plaques bêta-amyloïde, liées à APP, ont été confirmées comme étant la ou une cause majeure de la maladie d'Alzheimer, il faudrait renforcer les efforts pour développer des médicaments qui bloquent leur formation, conclut le Dr Stefánsson mais, pour aller plus loin, un médicament qui imiterait les effets de la mutation pourrait à la fois ralentir le déclin cognitif et prévenir la maladie d'Alzheimer. La mutation d'APP entraîne pour seule modification, la production d'un acide aminé situé à proximité du site où une enzyme appelée β-sécrétase 1 (BACE1) produit de petits morceaux de β-amyloïde et suffit à l'en empêcher. Bloquer BACE1 –et des essais sont déjà en cours- permettrait donc bien de prévenir la maladie d'Alzheimer.

Source: Nature487, 153 (12 Juillet 2012) doi: 10.1038/487153a « A mutation in APP protects against Alzheimer's disease and age-related cognitive decline”

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