Cette découverte de biologistes de l'Université de Californie San Diego, présentée dans l'édition du 13 juillet de la revue Science, ouvre une voie totalement nouvelle et prometteuse pour le développement de médicaments pour traiter les troubles métaboliques tels que le diabète de type 2. Une découverte mais aussi une surprise car le composé chimique identifié ne contrôle pas directement la production de glucose dans le foie, mais affecte l'activité d'une protéine clé qui régule les mécanismes internes de notre rythme circadien ou horloge biologique.
Les scientifiques ont déjà suggéré que diabète et obésité pouvaient être liés à des dérèglements de l'horloge biologique. Des souris de laboratoire avec de horloges biologiques altérées, par exemple, deviennent obèses et de développent un diabète. Il y a deux ans, une équipe de l'UC San Diego, avait découvert le premier lien biochimique entre l'horloge biologique et le diabète. Il constatait alors qu'une protéine clé, les cryptochromes, des récepteurs qui réglementent les horloges biologiques des plantes, des insectes et des mammifères réglementent également la production de glucose dans le foie. Il a été également démontré que a modification des niveaux de cette protéine améliorent la santé de souris diabétiques.
Ici, le Dr Kay et son équipe ont découvert une petite molécule qui peut être facilement transformée en un médicament qui va contrôler les rouages moléculaires ou les mécanismes de chronométrage complexes des cryptochromes pour l'inciter à réprimer la production de glucose par le foie. « A la fin de la nuit, nos hormones signalent que nous sommes en état de jeûne», rappelle le Dr Kay. « Pendant la journée, quand nous sommes actifs et mangeons, notre horloge biologique arrête ces signaux qui demandent à notre foie de fabriquer davantage de glucose ».
Augmenter les niveaux de cryptochrome pour inhiber la production de glucose : Le diabète causé par une accumulation de glucose dans le sang, peut conduire à la maladie cardiaque, l'accident vasculaire cérébral, l'insuffisance rénale et la cécité. Dans le cas du diabète de type 1, la destruction des cellules productrices d'insuline du pancréas entraîne une glycémie élevée. Dans le cas du diabète de type 2 (90% des cas), c'est la résistance progressive à l'insuline qui conduit à une glycémie élevée. Or, selon cette étude, en augmentant les niveaux de cryptochromes de manière génétique dans le foie, on pourrait inhiber la production de glucose par le foie.
La petite « KL001 » augmente les niveaux de cryptochrome : L'équipe a également découvert une molécule beaucoup plus petite, "KL001" qui peut aussi réglementer cette activité. KL001 peut ralentir l'horloge biologique en stabilisant les niveaux de la protéine cryptochrome, et en empêchant sa destruction cellulaire. La découverte de KL001 est le résultat d'étude de milliers de composés à partir d'une bibliothèque chimique. Le niveau accru de cryptochrome inhibe la production des enzymes qui stimulent, dans le foie, le processus de la néoglucogenèse, la génération de glucose au cours du jeûne. Sur la souris, KL001 inhibe l'expression des gènes de la néoglucogenèse induite lors de l'exposition à l'hormone glucagon, qui favorise la production de glucose par le foie. Une découverte surprise qui ouvre la voie à de nouvelles thérapies du diabète.
Source: Science 1223710 Published online 12 July 2012 DOI:10.1126/science.1223710 Identification of Small Molecule Activators of Cryptochrome
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