MÉLANOME: Une combinaison de 2 médicaments efficace contre la résistance au traitement – New England Journal of Medicine

Ce traitement combiné de 2 médicaments ciblant 2 sites différents d'une même voie de « croissance tumorale », pourrait retarder le développement de la résistance au traitement chez les patients atteints de mélanome métastatique porteur de la mutation BRAF. Ce sont les résultats de l'essai de phase I / II du traitement par dabrafenib + trametinib publiés dans l'édition du 28 septembre du New England Journal of Medicine et présentés au même moment lors du Congrès de l'European Society for Medical Oncology de Vienne. Ces 2 inhibiteurs vont désactiver 2 protéines, BRAF et MEK qui favorisent la croissance des cellules cancéreuses et la résistance au traitement.

«Nous avons testé cette combinaison à la suite de recherches menées par nous-mêmes et d'autres chercheurs sur les mécanismes moléculaires de la résistance à un inhibiteur de BRAF », explique le Dr Keith Flaherty, du Massachusetts General Hospital (MGH), principal auteur du rapport. «Nous avons constaté que la combinaison de trametinib, inhibiteur de MEK et de dabrafenib inhibiteur de BRAF retarde significativement l'émergence de la résistance. En fait, la combinaison s'avère au moins deux fois plus efficace que l'inhibition du gène BRAF seul ».

Chez environ la moitié des patients atteints de mélanome métastatique, la croissance tumorale est entraînée par des mutations qui entraînent une activité permanente de la protéine BRAF, une partie de la voie MAPK de croissance des cellules. Ces dernières années, les inhibiteurs de BRAF ont permis d'arrêter et d'inverser la croissance tumorale chez environ 90% des patients traités, mais la réponse de la plupart de ces patients n'a été que temporaire, avec une reprise de la croissance tumorale au bout de 6 oumois. Les recherches menées sur le développement de cette résistance ont suggéré que la voie MAPK puisse être réactivée par l'activation de MEK, une autre protéine située un peu plus loin sur la voie.
Sur la base de résultats prometteurs d'études menées sur l'animal, l'essai a été conçu pour tester si inhiber à la fois le gène BRAF et MEK pourrait bien retarder la résistance au traitement. L'essai, parrainé par le laboratoire GlaxoSmithKline, mené par des chercheurs de 14 sites aux États-Unis et en Australie a donc testé les 2 inhibiteurs en combinaison, tous deux en cours d'évaluation par la FDA comme agent thérapeutique combiné unique. Alors que les essais de phase I ont confirmé qu'il n'y avait pas d'interactions entre les deux agents et démontré la sécurité des combinaisons de doses différentes, cet essai de phase II, montre, sur 162 patients que les 2 combinaisons testées ont permis un report important, soit environ 4 mois de plus qu'avec le dabrafenib seul, de l'émergence de la résistance.

41% des patients sans progression de la maladie : Après un an de traitement, 41% des patients recevant le traitement combiné à dose complète montrent une absence de progression de leur cancer, vs seulement 9% de ceux n'ayant reçu qu'un médicament. Les effets indésirables constatés avec la combinaison sont identiques à ceux observés avec seulement l'un des deux médicaments.

Cependant, la combinaison est actuellement testée dans une étude de phase III et, si elle l'a retardé, elle n'a pas empêché la résistance chez la plupart des participants. Les chercheurs vont donc se concentrer sur l'étude du mécanisme de résistance contre cette thérapie combinée.

Source: New England Journal of Medicine September 29, 2012 DOI: 10.1056/NEJMoa1210093 Combined BRAF and MEK Inhibition in Melanoma with BRAF V600 Mutations

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