Cette équipe internationale identifie le rôle central d’un gène défectueux dans la neuropathie à axones géants de type « GAN », une maladie infantile rare et mortelle. Cette découverte, publiée dans l’édition de mai du Journal of Clinical Investigation, livre non seulement une cible pour la maladie mais peut-être aussi pour d’autres pathologies neuro-dégénératives, comme les maladies d’Alzheimer et de Parkinson, également caractérisées par l’accumulation de protéines.
La neuropathie à axones géants de type GAN est une maladie neurodégénérative extrêmement rare et incurable qui frappe les systèmes nerveux central et périphérique de jeunes enfants. Une vingtaine de cas familiaux ont été documentés, mais l’incidence de la maladie pourrait être sous-estimée. Les enfants touchés ne présentent pas de symptômes à la naissance, mais aux environs de 3 ans, apparaissent les premiers signes de faiblesse musculaire, jusqu’à une difficulté à marcher et un handicap moteur généralisé à l’âge de 10 ans. Seuls quelques enfants survivent jusqu’à l’âge adulte. « De type GAN », car le gène responsable est le gène GAN, avec plus de 25 différentes mutations rapportées. La présence d’axones géants remplis de paquets denses de neurofilaments est également typique de la maladie (comme dans plusieurs formes de la maladie de Charcot-Marie-Tooth).
Les chercheurs de la Northwestern University, en collaboration avec un chercheur de l’Inserm (Montpellier) et l’Université de Laval (Quebec) constatent ici que la gigaxonine, une protéine codée par le gène du même nom, impliqué dans GAN, régule la rotation normale des blocs constitutifs des protéines qui forment les filaments intermédiaires d’une cellule. Les mutations dans le gène entraînent un dysfonctionnement de gigaxonine qui entraîne l’accumulation anormale de neurofilaments qui vont perturber le fonctionnement normal des cellules nerveuses. Pour parvenir à identifier ce rôle de gigaxonine, les scientifiques ont travaillé sur des cellules appelées fibroblastes obtenus à partir de biopsies de la peau d’enfants atteints de GAN. Les cellules cultivées en laboratoire présentent aussi de grands agrégats anormaux de filaments intermédiaires. Quand les scientifiques introduisent des gènes gigaxonine sains dans les cultures de fibroblastes, les résultats sont spectaculaires. Les agrégats anormaux de filaments intermédiaires disparaissent.
Effacer les agrégats de filaments intermédiaires : En identifiant ainsi le mécanisme qui induit ce développement de ces neurofilaments, et le rôle de gigaxonine chez les patients atteints de « GAN », les chercheurs viennent de découvrir une cible thérapeutique possible de la maladie, mais peut-être aussi pour des types plus courants de maladies neuro-dégénératives également caractérisés par l’accumulation de protéines, comme la maladie d’Alzheimer et de Parkinson. Trouver un composant chimique qui peut effacer les agrégats de filaments intermédiaires et rétablir leur distribution normale dans les cellules pourrait conduire à un agent thérapeutique efficace contre de nombreux troubles neurologiques.
Source: Journal of Clinical Investigation DOI: 10.1172/JCI66387 May 2013 Giant axonal neuropathy–associated gigaxonin mutations impair intermediate filament protein degradation
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