ÉPIGÉNÉTIQUE: Tet, l'enzyme clé de la méthylation décryptée – Nature

Identifiés ces dernières années, acteurs clés de l’épigénétique et de la thérapie cellulaire par cellules souches, les enzymes «  Tet  » restent encore mal connues. Pourtant, leur rôle est majeur, en particulier dans le développement de l’embryon et du cerveau et dans l’apparition de certains cancers. En identifiant, pour la première fois, la structure moléculaire détaillée d’un membre de la famille des enzymes Tet, ces scientifiques de l’Université Emory viennent d’ouvrir la voie au développement de médicaments pouvant interférer avec Tet. Ces travaux viennent d’être présentés dans la revue Nature.

La découverte est majeure dans le domaine de l’épigénétique, compte tenu du rôle clé joué par les enzymes Tet. L’épigénétique intervient à différents niveaux sur la régulation des gènes et influe sur leur expression, sans pour autant modifier le code génétique. Son rôle est de mieux en mieux connu et reconnu dans le développement des maladies, dont certains cancers. La méthylation, qui fait partie des processus épigénétiques est associée à des niveaux élevés d’une molécule, la 5 hydroxyméthylcytosine, produite par les enzymes Tet. Par ailleurs, ces enzymes Tet ont démontré également leur fonction clé dans la pluripotence en permettant aux cellules souches de maintenir leur état multipotent. Leur rôle est donc également majeur dans le développement de l’embryon.

Le Pr Xiaodong Cheng et son équipe sont ainsi les premiers scientifiques à déterminer, ici par cristallographie aux rayons X, la structure d’un membre de la famille Tet à partir de l’étude d’un organisme unicellulaire (Naegleria gruberi). Ils montrent comment l’enzyme interagit avec son ADN cible par un mécanisme «  de retournement  » déjà identifié avec d’autres enzymes qui modifient ou réparent l’ADN. Les scientifiques décrivent comment les enzymes Tet transforment 5 -méthylcytosine en 5 hydroxyméthylcytosine et entraînent des modifications épigénétiques de l’ADN qui vont induire la transformation d’une cellule saine en cellule cancéreuse.

Bref, une recherche expérimentale qui marque une étape importante dans la compréhension des mécanismes épigénétiques.

Source: Nature 25 December 2013 doi:10.1038/nature12905Structure of a Naegleria Tet-like dioxygenase in complex with 5-methylcytosine DNA

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