Olivia Dunham (Anna Torv), agent du FBI, est appelée suite à la découverte macabre d’un avion, fraîchement posé sur le tarmac de l’aéroport de Boston, dans lequel tous les passagers et l’équipage sont morts mystérieusement. Après que son coéquipier (Mark Valley) se soit presque fait tuer durant l’enquête, Olivia cherche désespérément quelqu’un pour l’aider. Elle rencontre alors le Dr Walter Bishop (John Noble), grand physicien. Malheureusement, l’homme est interné depuis 20ans et la seule façon de l’atteindre est de faire appel à son fils Peter (Joshua Jackson). Lorsque l’enquête les conduit à Nina Sharp (Blair Brown), ils vont découvrir que ce qui s’est passé sur ce vol n’était qu’une petite pièce dans un puzzle.
Le casting comprend également Lance Reddick, Kirk Acevedo et Astrid Farnsworth.
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