Des angines mensuelles

Dessin extrait du blog de Leslie Plée
http://vuedelaprovince.canalblog.com/

Les infections ORL itératives (rhino-pharyngites, otites, angines ...) sont une cause fréquente d'inquiétudes et de consultations dans les premières années de vie de l'enfant. Les spécialistes de ce carrefour ORL sont largement mis à contribution pour intervenir régulièrement sur des végétations trop grosses, des tympans que l'on draine ou des amygdales que l'on se résoud à retirer. Ces pharyngites et angines répétées sont en lien avec une infection plus souvent virale (Adénovirus, rhinovirus, para-influenzae, coxsackie, herpès, mononucléose...) que bactérienne (Streptocoque A). Il existe de plus chez le jeune enfant un syndrome souvent méconnu qui se présente sous le masque de pharyngites ou d'angines mensuelles très fébriles, mais qui n'ont rien d'infectieux.

Marie (3 ans) a encore une angine et donc...                                                      "Les antibiotiques, utilisés à tort, ils deviendront moins forts"(CPAM dixit) 

Voici le parcours de la jeune Marie que j'ai rencontré récemment et dont le parcours illustre bien cette affection déroutante qui sera décrite plus bas. Depuis l'âge de 18 mois, Marie a commencé à présenter des épisodes fébriles assez réguliers, durant 2 ou 3 jours que les médecins consultés étiquetaient rhino-pharyngites ou angines, parfois avec une otite en prime. Ceci parait au départ assez banal chez une jeune enfant, quoique n'étant pas gardée en collectivité mais par ses grand-parents. 
A l'âge de 2 ans 1/2, une nouvelle angine se déclare, paraissant plus sévère que les précédentes. La fièvre à 39° dure depuis 6 jours malgré un traitement antibiotique (Orelox) bien donné. Marie est donc hospitalisée et il est décrit un aspect " d'angine pseudo-membraneuse" (enduits blanchâtres recouvrant en quasi totalité les amygdales). Le prélèvement de gorge ne montre pas de germes pathogènes et le test de la mononucléose, volontiers responsable d'un tel tableau, reste négatif. Le bilan sanguin est perturbé avec une augmentation des globules blancs, une CRP à 138 mg et une procalcitonine à 2,41 mg [1]. Une nouvelle antibiothéraie orale (Augmentin) est donnée et le compte-rendu d'hospitalisation note que "grâce à la thérapeutique qui a été instaurée, l'évolution clinique a été favorable" avec effectivement une disparition de la fièvre le lendemain. Il est conclu à une "angine probalement bactérienne résistant à l'Orelox ou virale".
Trois mois plus tard, nouveau séjour hospitalier motivé par une fièvre persistante malgré deux antibiotiques successifs (Josacine puis Orelox). L'examen ne retrouve qu'un aspect de gorge érythémateuse plus cette fois une lésion aphtoïde le la lèvre inférieure. Le bilan biologique retrouve les mêmes anomalies, des globules blancs à un taux double de la normale pour l'âge (22.400/mm3) et une CRP à 95 mg. De l'Amoxycilline à forte dose est prescrite. Marie peut sortir le lendemain puisque la fièvre a disparu, avec le diagnostic "d'angine" et de "probable début de stomatite virale" (du fait de l'apparition d'un aphte).

Extrait du blog de Leslie Plée

Troisième acte hospitalier, environ 3 mois plus tard. Même motif, une fièvre à 40° depuis 3 jours malgré deux antibiotiques (Zéclar puis Augmentin) avec vomissements en sus. Le compte-rendu note à nouveau "une volumineuse angine érythémato-pultacée gauche" avec "un syndrome inflammatoire franc". Une perfusion est mise en place du fait des vomissements et l'antibiotique Augmentin est poursuivi. Marie guérie regagne son domicile le surlendemain.
Le mois suivant tableau identique, angine avec des points blancs sur les amygdales et une fièvre à 39°. Un nouvel antibiotique (Zythromax) est donné. L'apyrexie au bout de 3 jours évite une nouvelle hospitalisation malgré un bilan sanguin fait en ville, similaire aux précédents. 
Je propose alors aux parents de me contacter à la prochaine poussée fébrile afin de de tenter de comprendre l'origine de ces récidives pour laquelle j'ai ma petite idée. Un mois se passe et Marie redevient brutalement très fébrile (39°7), abattue avec des frissons. Son examen ne montre que des amygdales très rouges avec deux ganglions symétriques du cou, sensibles et d'environ 1,5 cm. Un nouveau bilan biologique montre des globules blancs normaux (11.400/mm3) mais une CRP encore trop forte (80 mg) et un V.S. un peu augmentée (30). Un examen d'urines est prélévé et ne révèle pas d'infection urinaire. Après deux jours d'évolution, Marie reste fébrile et de plus en plus fatiguée. J'explique aux parents la maladie qui me parait être très probablement à l'origine de ces épisodes fébriles itératifs et je leur propose un test diagnostique sans danger, consistant à donner une seule prise orale d'un corticoïde. Marie s'endort et se réveille trois heures plus tard sa fièvre ayant totalement disparu.

Le syndrome du Docteur Marshall

C'est en 1987 que le pédiatre américain Gary S. Marshall [2] publie une petite série de 12 enfants présentant des épisodes fébriles périodiques et qui retrouvent entre chacun d'entre eux un état de santé parfait. Ce sont tous de jeunes enfants dont les épisodes fébriles sont assez réguliers survenant en moyenne mensuellement. La fièvre brutale et très élevée (40°) dure en moyenne 4 à 5 jours. Elle s'accompagne de frissons, d'apathie, avec la plupart du temps une pharyngite (rougeur de la gorge) volontiers accompagnée d'un ganglion cervical sensible, moins souvent de quelques aphtes buccaux. La plupart des enfants ont une augmentation modérée de leurs globules blancs durant la durée de la fièvre avec une V.S. élévée. Tous ont été diagnostiqués initialement comme ayant une pharyngite à Streptocoques et ont reçu un antibiotique qui n'a pas modifié l'évolution de la fièvre. Les anti-inflammatoires sont inefficaces. Par contre les 3 enfants qui ont reçu un bref traitement corticoïde ont vu leurs symptomes disparaitre très rapidement.
A la suite de la description de nombreux autres observations similaires, le syndrome de Marshall va être dénommé ultérieurement par l'acronyme PFAPA pour "Periodic Fever associated with Aphthous stomatitis, Pharyngitis and cervical Adenitis" qui rassemble les principaux symptomes de cette affection.




Le recueil de séries plus importantes permet de préciser les caractéristiques cliniques de ce syndrome de fièvre périodique de Marshall. Il atteint plus souvent un garçon et commence toujours avant l'âge de 6 ans. La fièvre dure en moyenne 4 à 5 jours et l'intervalle entre chaque poussée fébrile est mensuel ou un peu moindre. L'élément le plus constant qui accompagne la fièvre est l'aspect inflammatoire de la gorge avec volontiers un ganglion satellite un peu douloureux, évoquant donc une angine ou une pharyngite bactérienne devant la co-existence d'une fièvre élevée. Le prélèvement de gorge ne montre cependant pas de Streptocoques. La présence d'aphtes est moins fréquente. Il n'y a pas de rhume ni nde toux. L'enfant se plaint volontiers de la tête.
Les examens biologiques faits en période fébrile montrent toujours des signes inflammatoires (augmentation modérée des globules blancs polynucléaires, forte augmentation de la CRP et monidre de la VS).


L'enfant retrouve à la fin de la poussée fébrile un comportement normal et tous les symptômes disparaissent. Si l'on contrôle le prélèvement sanguin, celui-ci s'est aussi normalisé. La croissance de l'enfant n'est pas touchée et il n'y aucune séquelle à craindre à long terme.

Le diagnostic ne peut être porté avec certitude qu'avec le recul du temps. On demande l'existence d'au moins 5 épisodes fébriles sur une durée d'au moins 6 mois avec des intervalles d'au maximum 2 mois entre chaque poussée fébrile qui peut durer entre 2 et 7 jours. Au moins un des trois signes majeurs (pharyngite adénopathie et aphtes buccaux) doit accompagner la poussée de fièvre qui est toujours supérieure à 38°5. L'état de l'enfant est totalement normal entre les crises fébriles et sa croissance parfaite.
Cependant, un auteur [3] a remarqué des exceptions à cette règle. Sur une série de 54 observations, il existe dans un quart des cas, une alternance de rémissions et de phase de rechutes d'accès fébriles. La durée des rémissions dure alors en moyenne 8 mois 1/2 (de 4 à 36 mois).
Autre élément diagnostic majeur, l'action spectaculaire des corticoïdes qui font céder la fièvre en quelques heures. L’utilisation d’une dose unique de corticoïdes (Solupred ®, Célestène ®…) dès le début de l’accès fébrile permet de couper court à la poussée de PFAPA. Quelquefois une seconde prise est nécessaire. Ce traitement donné ponctuellement en une seule fois et à petite dose n'a aucun inconvénient. Aucun antibiotique ne modifie l'évolution de la fièvre. Le paracétamol est encore moins actifs sur la fièvre que les anti-inflammatoires. 

Comment traiter le PFAPA sur le long terme ?

La première technique consiste à traiter, au coup par coup, chaque poussée fébrile par une prise unique d'un corticoïde donné dès le début des symptomes qui sont stéréotypés chez chaque enfant. Il n'est pas nécessaire de donner une forte dose. Sur une série de 105 enfants la dose moyenne efficace de prednisolone (Solupred ®) était d'environ 1 mg/kg [4]. Un autre auteur, à propos d'une série de 54 enfants, signale des doses utilisées plus faibles, 0,6 mg/kg en moyenne [3]. Ce traitement ponctuel et à faible dose de corticoïdes n'a aucun retentissement sur la croissance. Cependant, il a souvent l'inconvénient de rapprocher la fréquence des accés fébriles. 
Un traitement quotidien par cimétidine (Tagamet®) a été proposé par Feder [5] comme pouvant avoir une action immunomodulatrice. Dans la cohorte de 105 enfants qu'il a ensuite publié [4], ce traitement aurait permis une résolution des accés fébriles dans 27% des cas mais n'a pas était confirmé ultérieurement. Ce médicament n'est plus commercialisé en France.
Le traitement le plus efficace à terme est sans nul doute l'amygdalectomie. Sa rentabilité a été soulignée dans les premières études sans groupes contrôles. Elle a été confirmée dans une étude randomisée [6] où elle a permis une guérison dans 26 cas/27, en associant l'ablation des végétations à celle des amygdales, ce qui renforcerait son efficacité. L'âge moyen de l'intervention dans cette série était de 56 mois.

Tableau comparatif des guérisons après amygdalectomie/adénoïdectomie (colonne TA)
d'après LICAMELLI G. (2008) dont la série est sur la dernière ligne "current study" 

L'indication de cet acte chirurgical doit cependant ne pas faire oublier ses complications toujours possibles, du fait de l'anesthésie générale et des complications post-opératoires éventeuelles (hémorragie) alors que le syndrome de Marshall finit quasiment toujours par se résoudre spontanément à terme. Cet acte pourrait être réservé aux enfants dont les poussées sont très rapprochées et entravent sévèrement la vie sociale ou s'il exite une autre indication d'amygdalectomie (grosses amygdales obstructives).
Une publication [7] fait le point sur cette évolution spontanée à long terme à propos d'une série de 59 observations avec un suivi de 12 à 21 ans. La plupart des enfants ont vu leurs symptomes disparaitre totalement. Les 9 cas où les symptomes ont persisté (en moyenne 18 années) ont vu leurs épisodes fébriles s'espacer et leur durée se raccourcir au fil du temps. 12 patients ont été opérés des amygdales. 

Pourquoi développe-t-on un PFAPA ?

L'origine précise du syndrome de Marshall reste pour l'instant inconnue. Il fait partie des fièvres périodiques en rapport avec ce que l'on qualifie de syndromes "auto-inflammatoires". On retrouve dans ce groupe des affections génétiques et beaucoup plus rares comme la fièvre méditerranéenne familiale (ancienne "maladie périodique"), le syndrome d'hyper-IgD, le syndrome "TRAPS"...
Quelques cas familiaux de PFAPA sont rapportés. Il n'y a pas de caractères ethniques patents. Une localisation amygdalienne et/ou adénoïdienne d'un foyer auto-inflammatoire chronique a été soulevée du fait de l'efficacité de l'ablation de ces tissus liés au système immunitaire. Des cytokines [8] pro-inflammatoires (IL-1béta, IL-6 et TNF-alpha) sont élevées uniquement lors des accès fébriles de même que l'expression de certains gènes en relation avec le système immunitaire [9]. Ceci suggèrerait qu'un facteur environnemental (infectieux?) déclencherait une réponse immunitaire spécifique et stéréotypée que l'on peut bloquer par un corticoïde ou un un inhibiteur spécifique d'un médiateur de la réaction immunitaire (anti IL-1) comme cela a été testé [9].

Il est important de savoir reconnaitre ce syndrome fébrile périodique de Marshall. Ceci évite des antibiothérapies inutiles. Le fait de porter un diagnostic précis rassure de plus les parents toujours inquiets de ces épisodes de fièvre élevée incessants. Ils pourraient penser qu'il est atteint d'une maladie grave ou souffre d'un déficit de ses moyens de défense alors que le pronostic de cette affection est toujours favorable à plus ou moins long terme.


Dominique LE HOUEZEC


[1] La CRP (C-réactive protéine) et la PCT (procalcitonine) sont des protéines sanguines très élévées dans les syndromes inflammatoires et en particulier les infections bactériennes. Les chiffres sont içi franchement pathologiques puisque la CRP est normalement inférieure à 6 mg/l et la PCT inférieure à 0,10 mg/l. La vitesses de sédimentation (V.S.) des globules rouges est un dosage complémentaire plus grossier pour juger de l'importance d'un facteur inflammatoire. Elle est normalement inférieure à 8 à la première heure.[2] MARSHALL G.S. Syndrome of periodic fever, pharyngitis, and aphthous stomatitis. J Pediatr. 1987;110(1): 43-46.
[3] TASHER D.  PFAPA syndrome: new clinical aspects disclosed. Arch Dis Child. 2006; 91(12): 981-984.
[4] FEDER H.M. A clinical review of 105 patients with PFAPA (a periodic fever syndrome). Acta Paediatr. 2010; 99(2): 178-184[5] FEDER H.M. Cimetidine treatment for periodic fever associated with aphthous stomatitis, pharyngitis and cervical adenitis. Pediatr Infect Dis J. 1992;11: 318-321[6] LICAMELI G. Effect of adenotonsillectomy in PFAPA syndrome. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2008 Feb;134(2):136-40.
[7] WURSTER VM. Long-term follow-up of children with periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis and cervical adenitis syndrome. J Pediatr. 2011 Dec;159(6):958-964.
[8] Les cytokines sont des substances secrétées par les cellules du système immunitaire afin de communiquer à distance avec d'autres cellules de l'organisme et en moduler les fonctions. Il en existe de multiples familles: les interférons (IF), les interleukines (IL), le facteur de nécrose tumorale (TNF), des facteurs de stimulations cellulaires (CSF)...
[9] STOJANOV S. Periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and adenitis (PFAPA) is a disorder of innate immunity and Th1 activation responsive to IL-1 blockade. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 ;108(17): 7148-53.