La synthèse chimique en laboratoire d’un composé dérivé d’un champignon, la viridicatumtoxine B, pourrait donner prochainement une nouvelle arme antibiotique contre les bactéries résistantes responsables des infections nosocomiales ou communautaires. Alors que depuis plusieurs années, des équipes de recherche travaillent sur des variantes de ce composé naturel, ces scientifiques de l’Université Rice, confirment, dans le Journal of the American Chemical Society avoir réussi la synthèse d’un nouvel antibiotique puissant de la famille des tétracyclines.
Alors que l’OMS entrevoit déjà, face à la montée des résistances bactériennes, une ère post-antibiotiques, que face à cette émergence bactérienne, trop peu d’antibiotiques sont actuellement en développement, cette synthèse totale d’un antibiotique naturel découvert récemment doit être accueillie, d’autant que le principe actif du composé synthétique est plus puissant que la substance naturelle. Enfin, le composé synthétique appartient à la classe des tétracyclines, dont la découverte à la fin des années 40, a marqué le début d’une nouvelle classe de puissants agents antibactériens pour traiter les maladies à forte mortalité (anthrax, peste, infection à chlamydia, syphilis et maladie de Lyme).
La viridicatumtoxine B est dérivée d’un champignon du genre pénicillium. Le chimiste K.C. Nicolaou –déjà connu pour la synthèse du taxol- et le biologiste Yousif Shamoo et leurs collègues de l’Université Rice ont créé puis testé un certain nombre de variantes de la viridicatumtoxine B en s’inspirant, pour la structure, d’autres molécules biologiquement actives. Ils aboutissent à un composé synthétique appartenant à la classe des tétracyclines en raison de leur structure moléculaire particulière.
Les premiers tests menés sur les bactéries Gram-positives se sont avérés positifs.
L’objectif était de pouvoir disposer du principe naturel mais en plus grande quantité : "Cette nouvelle tétracycline n’est pas abondante dans la nature, donc la seule façon de l’étudier, pour son potentiel en médecine, est de la synthétiser en laboratoire », explique K.C. Nicolaou. Au bout de 3 années de travaux, les chercheurs sont parvenus à trouver une structure adaptée à la forme naturelle de la viridicatumtoxine B, mais permettant aussi le développement de variantes synthétiques ayant a minima la même puissance antibiotique. Au bout du compte, parmi les analogues obtenus, les chercheurs aboutissent à une molécule à la structure encore plus simple et surtout aux propriétés biologiques et pharmacologiques plus puissantes que la substance naturelle.
Les variantes les plus simples sont les meilleures : « La conclusion la plus importante est que les variantes les plus simples, qui sont faciles à faire, montrent une activité similaire voire meilleure que la substance naturelle », conclut l’auteur principal qui ajoute : « On dit que pour qu’un médicament soit découvert, un chimiste doit faire 10.000 composés en moyenne. Cela signifie également qu’il faut de 12 à 15 ans pour développer un médicament avec un investissement de 1,5 à 2 milliards de dollars ».
Source: Journal of the American Chemical Society August 15, 2014 DOI: 10.1021/ja506472u Total Synthesis of Viridicatumtoxin B and Analogues Thereof: Strategy Evolution, Structural Revision, and Biological Evaluation
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