L’hépatite C est une infection virale, s’attaquant au foie, qui se transmet essentiellement par le sang.
L’hépatite C n’est malheureusement pas une maladie rare et le problème de cette maladie est que plus de la moitié des personnes infectées ne sont dépistées qu’à un stade avancé de la maladie, empêchant un traitement précoce, et augmentant ainsi les facteurs de résistance!
Qu'est-ce que l'hépatite C? SelectAfficher
L’hépatite C est une infection virale, s’attaquant au foie, qui se transmet essentiellement par le sang. On distingue deux types d’hépatites :
– l’hépatite aiguë si elle dure moins de 6 mois (guérison spontanée),
– l’hépatite chronique si elle dure plus longtemps (développement d’une fibrose hépatique).
L’hépatite C n’est pas une maladie rare. On estime que, dans le monde, 170 millions de personnes, soit 3 % de la population mondiale, ont une infection chronique par le virus de l’hépatite C (VHC) et que 3 à 4 millions de personnes sont nouvellement infectées chaque année.
Par ailleurs, le VHC est responsable d’environ 20 % des cas d’hépatites aiguës et de 80 % des cas d’hépatites chroniques.
Comment se contamine t-on?
Schématiquement,
- 30% des contaminations par le VHC dans le monde sont dus à la transfusion (exceptionnel en France depuis 1991),
- 30% à l’usage de drogue par voie intraveineuse et
- 30% sont d’origine inconnue, mais pourraient en grande partie être dus à des soins médicaux = transmission nosocomiale (endoscopie digestive, IVG, intervention chirurgicale…), les tatouages, les piercings, l’acupuncture, par l’échange d’objets contaminés avec un membre de l’entourage porteur du virus (ciseaux, rasoir, brosse à dents…), plus rarement, lors d’un rapport sexuel (s’il y a une plaie sur les organes génitaux ou lors de rapport avec une femme infectée qui a ses règles), de la mère à l’enfant lors d’un accouchement.
Le virus de l’hépatite C est très résistant et il peut survivre pendant une semaine à l’air libre (sur des surfaces ou des objets). Toutefois, il n’y a pas de transmission de l’hépatite C par l’eau, ni par les aliments, le partage des couverts ou encore l’utilisation de toilettes communes. Les contacts physiques (poignées de main, bises, massages, etc.) ne transmettent pas le virus de l’hépatite C.
Comment se manifeste l’hépatite C?
Après être entré dans l’organisme par voie sanguine, le virus parvient au foie où il se développe. Progressivement, il détruit le foie avec, au début, une fibrose minime qui évolue en fibrose sévère puis en cirrhose, qui peut devenir un carcinome hépato-cellulaire.
Les premiers symptômes sont: syndrome pseudo-grippal, troubles digestifs, vomissements, nausées, fatigue, parfois un ictère (« jaunisse »), urines foncées ou signes atypiques.
La plupart des personnes infectées par le VHC ne présentent pas de symptômes. Elles sont asymptomatiques.
Un virus à plusieurs génotypes
Le virus de l’hépatite C est un petit virus à ARN ayant 6 génotypes différents. Cette variabilité permettrait au virus d’échapper à la réponse immunitaire en favorisant ainsi le passage à la chronicité. Elle expliquerait aussi la résistance aux traitements.
La détermination du génotype sert à évaluer les chances de guérison par le traitement qui est plus efficace sur les génotypes 2 et 3 et à en déterminer la durée (En cas d’infection par le génotype 2 ou 3, environ 4 malades sur 5 guérissent. En cas d’infection par les génotypes 1, 4 ou 5, seuls 1 malade sur 2 guérissent).
En France, les génotypes les plus fréquents d’hépatite C sont les types 1,2 et 3.
Comment l’hépatite C évolue?
Dans 20% des cas, les personnes infectées guérissent spontanément.
Au delà de 6 mois, l’infection devient chronique. La gravité est liée à l’étendue d’une fibrose
La fibrose est une cicatrice apparaissant après la destruction des cellules infectées par le système immunitaire. Elle entrave le bon fonctionnement du foie
Quels sont les facteurs d’aggravation de la maladie?
Une fois au stade d’hépatite chronique, certains facteurs aggravent la fibrose :
- âge > 40 ans
- sexe masculin,
- consommation excessive d’alcool,
- déficit immunitaire (traitement immunosuppresseur, corticothérapie, SIDA…),
- stéatose,
- diabète insulinorésistant,
- obésité.
Quelles sont les complications de l’hépatite C?
Le virus de l’hépatite C est à l’origine de:
- 20 % des hépatites aiguës,
- 70 % des hépatites chroniques,
- 40 % des cirrhoses,
- 60 % des cancers du foie
- 30 % des transplantations hépatiques.
En France, chaque année, 1 800 à 2 000 personnes décèdent des suites d’une hépatite C
Prévention de l'hépatite C SelectAfficher
Pour éviter de se contaminer par le virus de l’hépatite C, il faut éviter tout risque de contamination sexuelle et sanguine
Transmission sexuelle
Cette infection est transmissible par voie sexuelle si la femme a ses règles. Utiliser dans ce cas des préservatifs, (norme NF)
Eviter la transmission sanguine
- Ne pas partager avec des personnes saines, des objets pouvant avoir été en contact avec son sang (brosse à dents, coupe-ongle, rasoir…)
- Refuser toute procédure invasive sans matériel neuf à usage unique ou sans stérilisation appropriée ( risque de transmission d’Hépatite B, Hépatite C, VIH).
- Les transfusions sanguines représentent un risque majeur dans la plupart des pays aux structures sanitaires insuffisantes (Hépatite B, Hépatite C, VIH)
- Lors de vos déplacements à l’étranger, refuser tout tatouage, piercing, perçage des oreilles, acupuncture. Se munir si besoin avant un voyage à l’étranger de matériel à usage unique (aiguilles, seringues).
- Si vous êtes toxicomane, utiliser du matériel à usage unique
Que faire en cas d'hépatite C? SelectAfficher
Protéger son entourage
Réserver à usage personnel tout objet susceptible d’être contaminé par le sang: brosse à dents, rasoir, coupe-ongle… En cas de souillure d’un objet par du sang contaminé, le faire tremper 20 minutes dans de l’eau de Javel
Ménager son foie
- Limiter, voire de cesser la consommation d’alcool afin d’éviter le stade de fibrose hépatique. De plus, l’alcool favorise la réplication virale. Méfiez-vous des médicaments contenant de l’alcool (sirops antitussifs. Ne pas dépasser un verre d’alcool par jour, sauf en cas de cirrhose ou de fibrose ou toute consommation d’alcool doit être arrêtée.
- Éviter les médicament hépatotoxiques (toxiques pour le foie)
- Se faire vacciner contre l’hépatite A si le foie est atteint
- Se faire vacciner contre l’hépatite B si vous faites parti d’un groupe à risque (toxicomane, partenaires sexuels multiples).
- Contrôler son poids et son alimentation.
- Afin de limiter les nausées et les troubles digestifs, privilégier les petites portions d’aliments plutôt tièdes ou froids (le chaud augmente les odeurs et le dégoût).
Observance
- La clé de la réussite du traitement est la bonne observance. Ne jamais modifier ni arrêter de votre propre initiative votre traitement sans l’avis de votre médecin
- Respecter le rythme de vos examens médicaux
Normaliser son poids
Une normalisation du poids favorise la réponse thérapeutique antivirale. Elle contribue aussi à repousser le développement d’une fibrose
Hépatite C et grossesse SelectAfficher
Médicaments anti viraux contre indiqués pendant la grossesse
La ribavirine est tératogène à très faible dose. Elle doit d’ailleurs être accompagnée de 2 méthodes de contraception différentes en raison du risque de baisse d’efficacité des contraceptifs oraux. Aucune grossesse ne doit être envisagée dans les quatre mois après l’arrêt du traitement pour la femme et sept mois pour l’homme.
En raison du manque de données disponibles sur la grossesse concernant les antiprotéases, les antiprotéases de deuxième génération ne doivent être utilisés que si le bénéfice risque le justifie.
Risque de transmission
Le risque de transmission à l’enfant est généralement estimé entre 3 et 5 %. Il est proportionnel à la charge virale (quantité de virus dans le sang circulant), au moment de l’accouchement et il est plus élevé chez les femmes co-infectées par le VIH.
La transmission à l’enfant, plus fréquente chez les garçons, semble se produire lors de l’accouchement, mais la pratique d’une césarienne ne semble pas réduire ce risque.
L’évolution de l’hépatite C chez un nouveau-né contaminé à la naissance est bénigne, mais un suivi médical spécifique sera mis en place pendant la première année.
Hépatite C et allaitement SelectAfficher
L’allaitement n’est pas contre indiqué en cas d’hépatite C car le risque de transmission à l’enfant n’est pas prouvé. Toutefois, certains médecins ne le conseillent pas en raison du risque de plaie minime ou d’érosion mammaire
De plus, la plupart des antirétroviraux contre indiquent l’allaitement
Bilan biologique de l'hépatite C SelectAfficher
Le bilan biologique tient une place importante dans le dépistage, la décision de traiter et le suivi du traitement de l’hépatite C
Paramètres biologiques
- Transaminases: Le dosage des ALAT (alanine aminotransférases) et ASAT. Le dosage des ALAT est généralement supérieur aux ASAT en cas d’hépatite C. Il est possible de faire une hépatite C et d’avoir des transaminases normales. Dans ce cas, un dosage des transaminases tous les 6 mois est suffisant dans le cadre de la surveillance.
- Dosage de la bilirubine
- Phosphatases alcalines
- Taux de prothrombine (TP) et éventuellement le dosage du facteur V (facteur de coagulation à synthèse hépatique, non vitamine K dépendant)
Sérologie VHC
La détection d’anticorps anti VHC (test Elisa de 3ème génération confirmée sur une 2ème prise de sang).
Lors d’une infection aiguë par le VHC, les anticorps apparaissent 30 à 90 jours après le contage. Le délai d’apparition des anticorps est compris entre 4 et 17 semaines (délai moyen : 10 semaines) après le contage. De plus, des anticorps anti-VHC peuvent être retrouvés chez 7 personnes sur 10 qui manifestent les premiers symptômes et chez environ 9 personnes sur 10, moins de 3 mois après l’apparition des symptômes.
ARN viral
La mesure de l’ARN Viral C par PCR qualitative permet de confirmer le diagnostic après mise en évidence d’une sérologie positive. La PCR peut détecter du virus moins d’une semaine ou deux après l’infection par le VHC car le pic de charge virale est extrêmement précoce, entre 2 et 5 jours après la contamination.
Quand faut-il consulter? SelectAfficher
Personnes devant être dépistées pour l’hépatite C:
- toute personne s’étant injectée de la drogue, même une seule fois,
- personnes traitées par des produits sanguins ou qui ont reçu une transplantation d’organes avant 1991,
- personnes ayant reçu du sang d’un donneur porteur du VHC,
- personnes bénéficiant de nombreuses hémodialyses,
- en cas de signes ou des symptômes de maladie du foie (transaminases élevées, fatigue persistante, coloration jaune du blanc de l’œil, démangeaisons inexpliquées, polyarthralgies (douleurs articulaires multiples).
- chez les professionnels de santé ayant été exposé à un risque (piqûre d’aiguille ou d’objet vulnérant, éclaboussure de sang dans l’œil) pendant leur travail,
- Chez les enfants nés de mère infectée
Dans ces cas, une consultation médicale s’impose
Voies de recherche sur l'hépatite C SelectAfficher
Sofosbuvir
Le sofosbuvir est un inhibiteur nucléotidique de la polymérase du virus de l’hépatite C (VHC) administré par voie orale.
Une étude Néo-zélandaise* montre que la combinaison sofosbuvir et ribavirine pendant 12 semaines, sans interféron, pourrait être efficace chez les patients infectés par un virus de génotype 1, 2 et 3, naïfs de traitement antérieur
Boceprevir et Telaprevir
L’étude Prove 3 publiée dans le New England journal of Medicine démontre que l’inhibiteur de protéase télaprevir, associé au traitement standard par bithérapie (ribavirine + interféron pégylé), permet un taux de guérison à 6 mois allant de 24 à 53% versus 14% dans le groupe témoin chez les patients infectés par le VHC, non répondeurs au traitement standard ou rechuteurs.
Ce protocole permettrait aussi de réduire la durée du traitement à 12 semaines seulement
La boceprevir* est actuellement disponible en France en ATU
*Poordad F et coll. : Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011; 364: 1195-206 Jensen D. : A new era of hepatitis C therapy begins. N Engl J Med 2011; 364: 1272-74.
Molécule inhibant la fixation au récepteur DC-SIGN
Une nouvelle molécule tétravalente, en se fixant spécifiquement sur le récepteur DC-SIGN, inhibe la fixation du virus de l’hépatite C aux cellules de l’hôte
Traitement de l’hépatite C
Selon la chonicité SelectAfficher
Hépatite C aiguë
Suite à l’ictère, le traitement n’est jamais immédiat, compte tenu des guérisons spontanées dans environ 50% des cas.
Le traitement sera alors instauré 12 semaines après le début de l’ictère si le virus est toujours détecté dans le sang. Il consiste à une monothérapie par interféron standard ou pégylé.
Hépatite C chronique
Seul un médecin expérimenté dans le traitement des patients atteints d’hépatite C peut initier et assurer le suivi du traitement.
Actuellement, avec les nouvelles molécules, le traitement de l’hépatite C chronique dure en moyenne de 3 à 6 mois.
Les indications du traitement doivent aussi tenir compte de l’âge, d’éventuelles pathologies associées et du risque d’effets secondaires.
Les interférons SelectAfficher
Les interférons confèrent aux cellules une résistance aux infections virales. Ils freinent ou stoppent la multiplication virale en induisant la synthèse de diverses protéines inhibant la réplication virale.
Les interférons agissent rapidement avec une normalisation des transaminases dès le premier mois du traitement. Cependant l’absence de détection du virus circulant dans le sang n’est retrouvée que dans 35% des cas d’hépatite C
Les interférons auraient aussi un rôle antifibrosant.
Administration: les interférons sont administrés par voie parentérale, essentiellement en sous-cutané (face externe du bras ou antérolatérale de la cuisse, abdomen), en changeant de site à chaque injection.
Conservation: ils se conservent au frais entre +2 et +8°C, à sortir du réfrigérateur 30 minutes avant l’injection
Interférons standards
- Interféron alpha 2 a : Roféron®: injection en sous-cutané de 3 à 6 Millions d’UI 3 fois par semaine pendant 6 ou 12 mois
- Interféron alpha 2 b : Introna®: injection en sous-cutané de 3 à 6 Millions d’UI 3 fois par semaine pendant 6 ou 12 mois (espacer chaque administration de 2 jours
Interféron pégylé
l’interféron-aga pégylé (Pégasys®) et l’interféron-a2b pégylé (Viraféronpeg®). La pégylation (conjugaison à du polyéthylène glycol) permet de diminuer l’élimination rénale de l’interféron, procurant ainsi une concentration plasmatique d’interféron plus stable et plus prolongée; ce qui permet une seule injection par semaine au lieu de 3 injections avec les interférons standards.
Ces deux produits ont une structure et des propriétés pharmacocinétiques différentes. Utilisé en monothérapie chez des malades naïfs, l‘interféron pégylé est deux fois plus efficace que l’interféron standard avec une tolérance qui semble voisine Injection une fois par semaine seulement pendant 6 à 12 mois
Effets indésirables
Les interférons ont pour effets indésirables des effets:
- psychiatriques: irritabilité, instabilité de l’humeur, syndrome dépressif sévère
- syndrome pseudo-grippal: fièvre, frissons, céphalées, etc…
- Fatigue, anorexie, perte de poids, diarrhée, rash cutanés, alopécie, inflammation au point d’injection, hyper ou hypothyroïdie
- hématologiques: neutropénie et thrombopénie
Des effets indésirables plus rares: pneumopathie, troubles oculaires et dermatologiques (prurit, sécheresse cutanée, aggravation d’un psoriasis)
Interactions médicamenteuses
- Associations avec précaution d’emploi: Fluorouracile, tegafur et capécitabine avec alpha 2 a, narcotiques, hypnotiques, sédatifs,warfarine, phénytoïne et flécaïnide
- Association à surveiller: Théophylline (adaptation de posologie), méthadone (effet sédatif accru ou dépression respiratoire; risque de prolongation de l’espace QT)
Que faire en cas d’oubli d’interféron pegylé?
- Si le patient s’en rend compte 1 ou 2 jours après la date prévue, s’injecter la dose le plus tôt possible et l’injection suivante le jour normal prévu
- Si le patient s’en rend compte 3 à 5 jours après: prendre la dose prévue le plus tôt possible et faire les injections suivantes tous les 5 jours jusqu’à retomber sur le jour de la semaine initialement prévu
- Si le patient s’en rend compte 6 jours après la date prévue: attendre et prendre la dose le lendemain, soit le jour normalement prévu
Les antiviraux SelectAfficher
Ribavirine
La ribavirine (Copegus® et Rebetol®)est un analogue nucléosidique de la guanosine, a large spectre antiviral, bloquant la synthèse de l’ARN viral. Elle présente une activité antivirale in vitro contre de nombreux virus à ADN ou à ARN. La ribavirine aurait surtout une action immunomodulatrice (stimulation du système immunitaire). Cependant son utilisation thérapeutique se limite essentiellement au traitement de l’hépatite C chronique et plus rarement du virus syncitial respiratoire (RSV, responsable de bronchiolites).
Les limites de son utilisation sont davantage dues à des problèmes pharmacologiques de biodisponibilité et de toxicité qu’à une activité antivirale insuffisante.
Effets indésirables: Toxicité hématologique principalement (induction rapide et fréquente d’une anémie hémolytique), contrôlable par la diminution de la posologie. Syndrome pseudo grippal, symptômes digestifs: anorexie, dyspepsie,nausées, vomissements, diarrhées, symptômes psychiatriques : anxiété, difficultés de concentration, dépression, instabilité émotionnelle, insomnie, irritabilité, symptômes respiratoires : toux, dyspnée, pharyngite, sinusite, symptômes cutanés :alopécie, prurit, rash, sécheresse cutanée.
Association à surveiller: didanosine, zidovudine et stavudine (surveillance nécessaire des taux plasmatiques du VIH)
Antiprotéases
- Les antiprotéases de première génération: Bocéprévir Victrelis®, Télaprévir Incivo®
- Les antiprotéases de deuxième génération: Sofosbuvir Sovaldi®, Daclastavir Daklinza®, Siméprévir Olysio®. Ces derniers sont actifs par voie orale, ont une activité antivirale sur tous les génotypes autour de 80% et une bien meilleure tolérance
Ces molécules sont des inhibiteurs d’une protéase du virus de l’hépatite C de génotype 1.
Le Sofosbuvir est un analogue nucléosidique inhibant spécifiquement l’ARN Polymérase ARN dépendante NS5B du VHC. Il a une activité importante sur tous les génotypes du VHC = efficacité pan-génotypique
Le daclastavir inhibe la protéine NS5A et le siméprévir la sérine protéase NS3/4A
En association à la classique bithérapie peginterferon + ribavirine, ces médicaments permettent d’avoir une réponse virale prolongée dans les 2/3 des cas contre 1/3 seulement avec la bithérapie seule.
Posologie: 4 gélules de bocéprévir (800 mg) ou 2 comprimés de télaprévir 3 fois par jour, à prendre au cours d’un repas (même léger), en association à peginterferon + ribavirine.
La posologie du sofosbuvir varie en fonction du génotype de l’hépatite C
L bocéprévir se conserve au réfrigérateur ou à moins de 30°C pendant 3 mois maximum, tandis que le télaprévir se conserve à l’abri de l’humidité dans son flacon d’origine
Précautions d’emploi: contre indiqué en cas de grossesse. Les patients traités et leurs partenaires doivent utiliser deux méthodes contraceptives efficaces (pilule + préservatif par exemple).
Ne pas associer aux molécules métabolisées par le cytochrome CYP 3A4/5 (inhibiteurs de la thyrosine kinase, dérivés de l’ergot de seigle, pimozide, halofantrine…), ni aux inhibiteurs de la protéase du VIH « boostés » (antiprotéases avec du ritonavir comme Kaletra par exemple)
Effets indésirables: Anémies, éruptions cutanées, fatigue, nausées, céphalées….
Transplantation hépatique ou greffe du foie SelectAfficher
En France, les hépatites virales représentaient 20% des indications de transplantation hépatique
La greffe du foie est indiquée:
- en cas de cirrhose sévère, mettant en jeu le pronostic vital du patient et sans amélioration clinique sous traitement.
- en cas de carcinome hépatocellulaire (lésion unique inférieure ou égale à 5 cm, ou au maximum 3 nodules ne dépassant pas 3 cm chacun
Elle est possible en cas de co-infection avec le VIH
Interactions médicamenteuses : les antiprotéases ont leur efficacité considérablement diminuée en cas d’association à des inducteurs enzymatiques (Rifampicine, millepertuis, carbamazépine, phénytoïne…)
Homéopathie
Mise en garde SelectAfficher
Attention, le traitement homéopathique ne doit se prendre qu’en complément du traitement allopathique. Il ne doit en aucun cas se substituer au traitement classique, ni aux examens médicaux
Traitement des hépatites par homéopathie SelectAfficher
Hépatite: Carduus marianus
Hépatite aiguë: Cadmium sulfuricum
Hépatite avec atrophie ou hypertrophie: Mercurius solubilis , Aloe socrotina
Hépatite chronique: Arsenicum album
Hépatite du lobe droit: Chelidonium majus
Hépatite du lobe gauche: Carduus marianus
Hépatite grave: Sérum d’anguille
Hépatite parenchymateuse: Crotalus horridus
Hépato-splénite: Ceanothus americanus
Hépatomégalie: Berberis vulgaris
Organothérapie
Foie 4CH permet de faire baisser les transaminases, sans toutefois guérir une cirrhose en voie de décompensation, mais peut retarder et inhiber la destruction du parenchyme hépatique.
Soulager les vomissements SelectAfficher
- Nausées persistantes + langue rose humide.(non chargée) Les vomissements ne soulagent pas Ipeca
- Très nauséeux sans réussir à vomir. Irritable, froid. Toute nourriture reste sur l’estomac Indigestion d’une alimentation trop riche et alcoolisée + maux de tête: Nux vomica 5CH
- + diarrhée, sensation de faiblesse et mal à l’aise, besoin de boire de l’eau par petites gorgées sans pouvoir la tolérer: Arsenicum album
- Apparition brutale, fatigue soif. Sensation de creux et de vide dans l’estomac, absence de douleur: Phosphorus
- Mal au ventre, besoin de s’allonger au calme du côté douloureux. Soif intense de grandes quantités d’eau froide: Bryonia
- Crampes gastriques associées. Amélioration par la pression sur le ventre, irritable: Colocynthis
- Vomissements après un coup de froid, fiévreux: Eupatorium
- Diarrhée+ vomissements violents, chauds et froids (sueurs froides), crampes douloureuses, besoin d’eau glacée: Veratrum album
Soulager les diarrhées SelectAfficher
- Froid + nausées, sensation de faiblesse et mal à l’aise Arsenicum album
- Crampes gastriques associées. Amélioration par la pression sur le ventre, irritable Colocynthis
- Apparition brutale, fatigue + vomissements, soif. Selles très liquides en jet, absence de douleur Phosphorus 15CH 3 gr matin et soir pendant 24 à 48h.
- Selles décolorées blanches Phosphoricum acidum 9CH
- Selles abondantes et nauséabondes, absence de douleur. Dégoût pour la nourriture et les boissons Podophyllum
- Diarrhée très abondante, très fréquente, douloureuse avec vomissements violents, chauds et froids, crampes douloureuses, sueurs froides et sensation de froid dans tout l’abdomen: besoin d’eau glacée Veratrum album 5CH
- Diarrhées d’angoisse ou de souci, appréhension d’un événement Argentum nitricum
- Nausées + langue rose humide. Les vomissements ne soulagent pas Ipeca 5CH 3 gr 4 à 6/j
- Diarrhée abondante, liquide comme de l’eau, non douloureuse, accompagnée de gaz nauséabonds et ballonnements avec grande distension de l’abdomen, induisant une extrême fatigue. Elle survient typiquement après une ingestion excessive de fruits: China rubra 5CH
- Selles explosives sortant en force: Croton tiglium 9CH
- Selles brûlantes et vomissements bileux: Iris versicolor 9CH
Liens utiles SelectAfficher
- www.soshepatites.org
- www.sante.gouv.fr/htm/pointsur/hepatitec/sommaire.htm
- www.inpes.sante.fr/CFESBases/catalogue/pdf/1054.pdf
- www.hepatites-info-service.org
- Les virus des hépatites
Dernière modification le: fév 5, 2015 @ 19 h 57 min
Jeu de briques
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Pacman
Bubble