Cette découverte » surprise » de scientifiques du Scripps Research Institute pourrait modifier la compréhension de la maladie d’Alzheimer. Ils identifient, dans les cerveaux de patients atteints, de nombreux neurones avec beaucoup plus d’ADN et de copies du gène APP associé à la maladie, que dans les cerveaux normaux. Un tout nouveau facteur possible de la forme la plus courante de la maladie, présenté dans la revue eLife.
Les scientifiques de La Jolla (Californie) apportent ici la première preuve d’une variation de l’ADN dans les neurones pouvant expliquer aussi la dégradation de la fonction cérébrale et le développement de la maladie d’Alzheimer. Une maladie qui, malgré son expansion avec le vieillissement des populations, reste mal connue : Si certains gènes de susceptibilité ont bien été identifiés, si les accumulations de protéines amyloïdes sous forme de plaques sont connues et donc aussi l’implication du gène APP, si le chromosome 21 (qui comprend aussi le gène APP) a été déjà impliqué en raison de symptômes de type Alzheimer chez les personnes atteintes du syndrome de Down (trisomie 21), les scientifiques ne savent toujours pas ce qui déclenche la majorité des cas.
Jerold Chun du Scripps et son équipe travaillent depuis longtemps sur la variation génomique dans les cellules du cerveau. En 2001, Chun a signalé que le cerveau contient de nombreux génomes distincts au sein de ses cellules. Ce qu’il a appelé "une mosaïque génomique" dans le cerveau implique une gamme étendue de changements génomiques ou de variations de l’ADN dans les cellules cérébrales. L’équipe a donc avancé sur l’étude de l’ADN dans les cellules du cerveau, en comparant 32 cerveaux post-mortem atteints d’Alzheimer et 21 cerveaux sains.
Des millions de paires de bases en plus dans l’ADN des cellules du cerveau : L’analyse constate que plus de 90% des cellules de cerveaux atteints de la maladie d’Alzheimer présentent des augmentations très significatives de centaines de millions de paires de bases supplémentaires, par rapport aux échantillons de contrôle, suggérant une profonde modification e la mosaïque génomique dans le cerveau atteint par la maladie. Des changements qui, de plus, sont concentrés dans des zones affectées à la pensée complexe.
Plus de copies d’APP : Ensuite, les chercheurs ont cherché à déterminer le nombre de copies du gène APP dans 154 neurones individuels touchés par la maladie vs de cerveaux normaux. Leurs tests montrent que les neurones de patients atteints sont 4 fois plus susceptibles de contenir plus des 2 copies normales de APP, certains neurones allant même jusqu’à 12 copies de l’APP. » Du jamais vu » chez les contrôles.
Une signature de la maladie cantonnée aux neurones : L’étude suggère ainsi l’existence de signatures génétiques non décelables dans le sang de la majorité des patients, pour une bonne raison : Elles sont cantonnées aux cellules cérébrales individuelles. Cette mosaïque génomique spécifique ouvre donc un nouveau paradigme dans la compréhension de la maladie, mais aussi une nouvelle cible thérapeutique, ces millions de paires de bases supplémentaires trouvés dans les neurones.
Source: eLife February 4, 2015 DOI: 10.7554/eLife.05116Genomic mosaicism with increased amyloid precursor protein (APP) gene copy number in single neurons from sporadic Alzheimer’s disease brains
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