#thelancetrespiratorymedicine #fonctionpulmonaire #MPOC #systèmegénétique #GWAS #SNP #QTL ARNm Mécanismes moléculaires à la base des variations dans la fonction pulmonaire : analyse d’un système génétique

Mesure de la fonction pulmonaire par spirométrie
Source iconographique: http://www.inserm.fr/thematiques/physiopathologie-metabolisme-nutrition/dossiers-d-information/bronchopneumopathie-chronique-obstructive-bpco

La mesure de la fonction pulmonaire reflète l’état physiologique du poumon, et est essentielle au diagnostic de la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC, BPCO). Le consortium SpiroMeta-CHARGE a pris en charge l’étude d’association sur génome entier (GWAS) concernant le volume expiratoire maximum à la première seconde d’expiration forcée (FEV1)  ainsi que le rapport FEV1 sur la capacité vitale forcée (CVF) [FEV1/CVF],  plus importante à ce jour (n=48 201 sujets). L’étude de l’expression pulmonaire des loci quantitatifs (eQTLs) a établi la cartographie génétique de l’expression génique dans le tissu pulmonaire chez 1 111 sujets. Nous avons utilisé des systèmes d’approche génétique pour identifier les polymorphismes du nucléotide simple (SNPs) associés à la fonction pulmonaire, agissant comme eQTLs et changent ce faisant le niveau d’expression des gènes cibles dans le tissu plumonaire, définis comme eSNPs.
Les résultats de l’étude SpiroMeta-CHARGE ont été intégrés avec les eQTLs pulmonaires pour cartographier les eSNPs, ainsi que les gènes et voies de signalisation à la base des associations dans le tissu pulmonaire. Par comparaison, une analyse similaire a été effectuée dans le sang périphérique. Les niveaux d’expression d’ARN messagers des gènes soumis à régulation eSNP ont été testés pour ce qui est des associations avec les mesures de fonction pulmonaire chez 727 sujets. Des analyses complémentaires ont identifié les effets pléiotropiques des  eSNPs  à partir du catalogue GWAS, et cartographié les zones d’enrichissement en régions régulatrices du projet ENCODE. Finalement, la base de données Connectivity Map a été utilisée pour identifier le potentiel thérapeutique in silico pouvant inverser la signature MPOC génique du tissu pulmonaire.
Les mesures de SNPs associés à la fonction pulmonaire étaient plus susceptibles d’être des eQTLs et inversement. L’intégration a cartographié des gènes spécifiques à la base des signaux GWAS dans le tissu  pulmonaire. Les gènes eSNPs soumis à régulation ont été enrichis pour le développement des voies de signalisation développementales et inflammatoires ; par comparaison, les SNPs associés à la fonction pulmonaire qui étaient des QTLs dans le sang, mais pas dans le poumon, étaient seulement impliquées dans les voies de signalisation inflammatoires. Les eSNPs de la fonction pulmonaire étaient enrichis pour les éléments de régulation, et surreprésentés parmi les gènes montrant une expression différentielle pendant le développement pulmonaire fœtal. Une signature ARNm pour la MPOC a été identifiée dans le tissu plumonaire et comparée avec la base de données Connectivity Map. Cette approche de recentrage à l’aide d’un médicament in silico a suggéré plusieurs candidats pouvant inverser la signature MPOC génique, antagoniste d’un récepteur nicotinique inclus. Ces découvertes offrent une nouvelle avenue thérapeutique pour la MPOC.
L’approche de recherche à l’aide d’un système génétique a permis d’identifier des gènes dans le tissu pulmonaire pourvus d’un rôle moteur pour le contrôle de la fonction pulmonaire et la susceptibilité à la MPOC. L’identification de ces gènes, ainsi que des voies de signalisation pour lesquelles ils sont enrichis est essentielle à la compréhension de la physiopathologie de l’obstruction des voies respiratoires et à l’identification de cibles thérapeutiques nouvelles et de biomarqueurs de la MPOC, médicaments pouvant inverser la signature MPOC génique in silico. Ma’en Obeidat PhD, et al, dans The Lancet Respiratory Medicine, publication en ligne en avant-première, 21 septembre 2015
Financement : Wellcome Trust, Septième Programme-Cadre de la Communauté Européenne (FP7/2007-2013).
Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ