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PORPHYRIE: Sa sévérité directement liée à une protéine mutée – Nature Communications

Publié le 23 août 2016 par Santelog @santelog

PORPHYRIE: Sa sévérité directement liée à une protéine mutée – Nature CommunicationsPourquoi certains patients atteints de porphyrie ont-ils des symptômes sévères et d’autres, avec les mêmes mutations génétiques, des symptômes bénins ? Cette étude répond, en identifiant les mutations d’une protéine spécifique comme un modificateur génétique de la gravité de la maladie. Ces données présentées dans la revue Nature Communications qui intéresseront les familles touchées par la maladie, suggèrent déjà de nouvelles stratégies thérapeutiques.

Les porphyries forment un ensemble de 8 maladies métaboliques héréditaires rares caractérisées par des manifestations neurologiques, des atteintes hépatiques, des lésions cutanées ou par la combinaison de plusieurs de ces manifestations. La porphyrie est liée au déficit d’une de 8 enzymes intervenant dans la biosynthèse de l’hème, une molécule qui joue un rôle essentiel dans le transport de l’oxygène et d’autres processus physiologiques vitaux. Ces déficits, liés à des mutations de certains gènes, entraînent, dans le foie ou la moelle osseuse, une accumulation neurotoxique de porphyrines et/ou de leurs précurseurs. Les scientifiques de l’Hôpital St. Jude Children montrent ici la relation entre les variations d’une protéine d’enveloppe cellulaire ABCB6, et la gravité des symptômes de la porphyrie.

Les variations de ABCB6 jouent le rôle de modificateur génétique de la sévérité de la porphyrie : les chercheurs ont séquencé l’ADN des régions codant pour les protéines, ou exomes, de 7 patients atteints de porphyrie sévère, avec antécédents d’hospitalisation en unité de soins intensifs et pronostic vital engagé. Ces 7 participants faisaient partie d’un groupe plus large de 36 patients atteints de porphyrie traités à l’Hôpital Royal Prince-Alfred à Sydney. Les chercheurs constatent que,

·   5 des 7 patients sont porteurs de mutations rares de ABCB6, qui empêchent le gène de coder pour la protéine,

·   62% des patients avec ces variantes rares de ABCB6 rares ont dû être admis en unité de soins intensifs, vs 7% des autres patients atteints.

·   Ces variations apparaissent associées à l’accumulation toxique dans les cellules de substances chimiques produites lors de la synthèse de l’hème.

·   La fréquence de ces variantes est plus élevée chez les patients atteints de porphyrie sévère.

·   En travaillant sur des cellules de sang de souris, les chercheurs montrent que les variants de ABCB6 sont incapables de jouer leur rôle de transport de porphyrine,

·   Et sur un modèle souris de porphyrie humaine, ils montrent que les concentrations de porphyrine sont significativement plus élevées dans les cellules, l’urine et les matières fécales…

ABCB6 est une protéine de surface des globules rouges, où 85% de l’hème est produit. ABCB6 fait partie d’une famille de protéines, qui transportent les porphyrines et les molécules apparentées à partir du foie, du sang et des autres cellules. L’étude associe ainsi pour la première fois la sévérité de la porphyrie aux protéines de transport des porphyrines.

Quel rôle des médicaments dans le développement de la maladie ? Les chercheurs ont effectué le criblage de médicaments documentés pour déclencher la porphyrie chez les patients à risque pour voir si les symptômes étaient liés à une interaction entre les médicaments et le transport des porphyrines. Les résultats soulèvent ainsi des espoirs de thérapies futures pour réduire les porphyrines en excès par la restauration des niveaux de protéine ABCB6 de type sauvage fonctionnel.

Source: Nature Communications 10 August 2016 doi:10.1038/ncomms12353 The severity of hereditary porphyria is modulated by the porphyrin exporter and Lan antigen ABCB6 (visuel  » Les chercheurs les Prs John Schuetz et Yu Fukuda « @Hôpital St. Jude Children / Seth Dixon)


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