Maladie de HUNTINGTON : Rétablir le contrôle qualité cellulaire, c'est possible – Nature Communications

Les protéines mal repliées dans les cellules de patients atteintes de la maladie de Huntington entraînent la mort des neurones du cerveau et des cellules musculaires du corps. Les scientifiques savent que chez les personnes atteintes de Huntington, les protéines chaperons chargées d'assister les protéines mal repliées sont à des niveaux trop faibles. Rétablir le processus de contrôle de qualité cellulaire apparaît ainsi comme une nouvelle voie prometteuse d'intervention médicamenteuse. C'est l'objet de ces travaux de la " Duke " , présentés dans la revue Nature Communications.

La maladie de Huntington est une maladie héréditaire qui entraîne l'érosion progressive des cellules nerveuses, entraînant des déficiences motrices et mentales et le décès. La maladie affecte environ une personne sur 10.000 et il n'existe pas de traitement curatif définitif. Cette maladie génétique neuro-dégénérative héréditaire liée à une anomalie génétique à transmission autosomique dominante et survient généralement à un âge moyen, avec de premiers signes entre 30 et 50 ans. Ces symptômes comprennent comprennent l'apparition de troubles moteurs, comportementaux avec des mouvements incontrôlables des jambes et des bras, une perte de coordination musculaire mais également des changements dans la personnalité et l'intelligence. La maladie conduit au décès dans les 20 ans après l'apparition des symptômes. Comme d'autres maladies neurodégénératives dont la maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson, la maladie de Huntington est causée lorsque certaines protéines ne se plient pas dans la forme structurelle nécessaire pour fonctionner correctement. Ces protéines mal repliées s'accumulent et deviennent toxiques pour les cellules nerveuses qui contrôlent le mouvement et la pensée.

Les chercheurs de la Duke examinent ici les causes de l'échec du processus cellulaire qui corrige ou élimine habituellement ces protéines mal repliées. Car il existe un mécanisme de contrôle qualité capable de remettre les protéines dans leur forme tridimensionnelle normale ou, lorsque les anomalies sont trop importantes, de les cibler pour les éliminer. Mais ce mécanisme est inopérant dans la maladie de Huntington. L'équipe a mené des expériences sur des levures, des souris modèles de Huntington et des cellules souches de patients atteints.

Une explication biochimique du dysfonctionnement du processus de contrôle de qualité dans la maladie de Huntington : en se concentrant sur des protéines spécialisées appelées chaperons qui rétablissent les protéines mal repliées dans leurs conformations, ils constatent que ces protéines chaperons sont anormalement rares chez les patients atteints. Le gène de contrôle de production de ces chaperons, HSF1, était détruit en effet, dans la maladie de Huntington en raison de la présence de niveaux anormalement élevés d'un modificateur chimique appelé CK2. En conséquence, les neurones meurent en raison de leur incapacité à produire des niveaux suffisants des chaperons bénéfiques.

Mais il est possible de restaurer le processus de contrôle qualité ! Les scientifiques montrent que le rétablissement des niveaux suffisants de chaperons protéiques par inhibition chimique de CK2 permet de rétablir le nombre de neurones en bonne santé et de bloquer les effets musculaires habituellement observés dans la maladie de Huntington. Avec plus de neurones sains, les symptômes caractéristiques de la maladie sont réduits. C'est donc la base de développement de nouveaux médicaments expérimentaux capables de retarder ou d'empêcher les processus cellulaires responsables de la neurodégénérescence de la maladie de Huntington, mais aussi de la maladie d'Alzheimer et de la maladie de Parkinson.

13 February 2017 doi:10.1038/ncomms14405 Abnormal degradation of the neuronal stress-protective transcription factor HSF1 in Huntington's disease (Visuel@ Alisa Weigandt for Duke Health)