#thelancetoncology #exclusif #CBNPC #nivolumab #ALT-803 Combinaison de ALT-803, superagoniste d’IL-15, avec nivolumab chez des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules métastasé : essai ouvert de phase 1b, non randomisé

Par définition, un Superagoniste présente une activité supérieure à 100% de celle d'un agoniste endogène.
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L’immunothérapie par blocage de PD-1 ou PD-L1 n’induit aucune réponse chez environ 80% des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (CBNPC); et nombreux sont les patients qui, répondant initialement au traitement, développent ensuite une résistance au traitement. Les agonistes ciblant la voie de signalisation commune à l’interleukine-2 (IL-2) et à l’IL-15Rßɣont présenté une réponse complète et durable dans certains cancers, mais aucune étude n’a, à ce jour, évalué l’innocuité et l’efficacité de ces agonistes en combinaison avec une immunothérapie anti-PD-1.
Dans cet essai ouvert de phase 1b non randomisé, nous avons recruté des patients âgés de 18 ans et plus, atteints de CBNPC de stade IIIB ou de stade IV confirmé sur les plans histologique ou cytologique, ayant déjà reçu un traitement pour leur pathologie. Ces patients provenaient tous de trois centres hospitaliers universitaires situés aux USA. Les critères clé d’éligiblité étaient : patient atteint de maladie cliniquement mesurable, éligible pour suivre un traitement d’immunothérapie anti-PD-1, présentant un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1. Les patients ont reçu l’anticorps monoclonal anti-PD-1 nivolumab par voie intraveineuse à raison de 3 mg/kg (puis 240 mg dès approbation d’administration de ladite dose par la Food and Drug Administration [FDA] des USA) tous les 14 jours (soit comme traitement nouveau ou comme continuation de traitement au moment de la progression de la maladie) et le superagoniste d’IL-5 ALT-803 par voie sous-cutanée une fois par semaine au cours des semaines 1-5 de 4 cycles de 6 semaines prévus sur une période de 6 mois. ALT-803 a été administré à l’une des 4 doses appliquées pour le protocole d’augmentation de doses : 6, 10, 15, ou 20 μg/kg. Les critères principaux de l'étude étaient la définition de l’innocuité et de la tolérance, et d’établir une dose d’ALT-803 à recommander pour étude de phase 2 de combinaison avec le nivolumab. (…) Le recrutement pour l’étude de phase 2 est en cours.
Entre le 18 janvier 2016, et le 28 juin 2017, 23 patients ont été recrutés et 21 d’entre eux ont reçu le traitement à quatre doses différentes d’ALT-803 en combinaison avec le nivolumab. Deux patients n’ont par reçu de traitement du fait du développement d’une maladie intercurrente pendant le recrutement ; un patient du fait d’une leucopénie et un patient du fait d’une altération fonctionnelle pulmonaire. Aucune toxicité dose-limitante n’a été enregistrée, et la dose tolérable maximale n’a pas été atteinte. Les événements indésirables les plus communément relevés étaient réactions au point d’injection (chez 19 [90%) patients sur 21) et symptômes grippaux (15 [17%]). Les événements indésirables de grade 3 les plus fréquents survenant chez deux patients pour chacun d’entre eux étaient lymphocytopénie et fatigue. Un infarctus du myocarde de grade 3 est survenu chez un patient. Aucun événement indésirable de grade 4 ou de grade 5 n’a été enregistré. La dose d’ALT-803 recommandée pour une étude de phase 2 est de 20 μg/kg donnée une fois par jour par voie sous-cutanée en combinaison avec 240 mg de nivolumab par voie intraveineuse toutes les deux semaines.
L’ALT-803 en combinaison avec le nivolumab peut être adiministrée dans le cadre d’un suivi d’étude en ambulatoire. L’activité clinique prometteuse observée lors de l’adjonction d’ALT-803 au traitement de patients initialement placés sous anticorps monoclonal anti-PD-1, atteints d’une maladie récidivante et réfractaire, montre des évidences d’activité anti-tumorale dans une nouvelle classe d’agents pour le traitement du CBNPC. John M Wrangle, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 5 avril 2018
Financement : Altor BioScience (filiale de NantWorks), National Institutes of Health, and Medical University of South Carolina Hollings Cancer Center.
Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ