Ces chercheurs du Collège de médecine Baylor identifient un gène au rôle bénéfique, notamment en cas de chimiothérape : PPM1D, qui donne un coup de pouce gagnant aux cellules souches après la chimiothérapie. Des données documentées dans la revue Cell Stem Cell qui constituent une première étape vers le développement d’approches thérapeutiques visant à « hyperactiver » la signalisation de PPM1D.
La chimiothérapie est associée à un risque accru de leucémie des années après le traitement, mais la cause de cette association reste mal comprise. L’équipe dirigée par des chercheurs du Baylor College of Medicine et du MD Anderson Cancer Center (Houston) a combiné différentes études cliniques et expérimentales et constate que le gène appelé PPM1D mute fréquemment chez les patients recevant une chimiothérapie et que cette mutation favorise le développement de la leucémie des années plus tard. L'étude suggère que la présence de cette mutation et d'autres mutations devrait être prise en compte lors du choix d'une chimiothérapie.
Les chercheurs avaient déjà découvert que les mutations de PPM1D étaient fréquemment présentes dans le sang de patients atteints de leucémie des années après avoir reçu une chimiothérapie, ils se sont donc demandé comment les cellules mutantes PPM1D pouvaient devenir dominantes par rapport à leurs homologues normaux dans la moelle osseuse. Cette domination était-elle due à une expression supérieure ou de meilleures capacités de survie dans des conditions défavorables ? Les chercheurs sont ainsi devenus des experts du gène PPM1D, ils l’étudient depuis plus de 20 ans.
La chimiothérapie favorise la survie des cellules avec PPM1D muté : ces expériences en laboratoire qui ont consisté à mélanger des cellules avec PPM1D normal et PPM1D mutant puis à les exposer à différentes conditions environnementales montrent que dans des conditions normales, les cellules avec mutation de PPM1D et les cellules normales se développent aux mêmes vitesses. Cela suggère que les cellules avec mutation ne sont pas intrinsèquement plus fortes. Cependant, après une exposition au médicament cisplatine et à d’autres médicaments de chimiothérapie, les chercheurs observent que les cellules avec mutation surpassent de manière spectaculaire les cellules normales. Leurs résultats suggèrent que la chimiothérapie agit comme une pression sur la sélection évolutive qui va favoriser la survie des cellules avec PPM1D muté, car « elles « profitent » de ce type spécifique de stress », explique Joanne Hsu, étudiant au programme de formation médicale et scientifique du Baylor : « Ainsi, lorsqu'un patient reçoit une chimiothérapie à base de cisplatine, les cellules souches portant des mutations de PPM1D survivent mieux. Cet avantage de croissance pourrait fournir un terrain fertile pour l'acquisition ultérieure de mutations menant éventuellement au développement d'une leucémie secondaire des années plus tard ».
De multiples implications cliniques pour l’avenir : en effet, savoir que certains médicaments chimiothérapeutiques peuvent influer sur le risque de leucémie des années plus tard va aider les médecins à faire de meilleurs choix thérapeutiques et plus personnalisés.
Enfin, PPM1D non muté apparaît bien ici comme une cible thérapeutique prometteuse chez les patients, post-chimio et/ou atteints de leucémie secondaire.
Source: Cell Stem Cell November 01, 2018 DOI : 10.1016/j.stem.2018.10.004 PPM1D Mutations Drive Clonal Hematopoiesis in Response to Cytotoxic Chemotherapy
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