#thelancethaematology #thérapiecellulaire #wiskottaldrich Thérapie cellulaire pour le traitement du syndrome de Wiskott-Aldrich à l’aide de cellules souches/progénitrices lentivirales hématopoïétiques : résultats intermédiaires d’une étude clinique ouv...

Principe de la thérapie génique - Exemple
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Le syndrome de Wiskott-Aldrich est une immunodéficience rare, mortelle, liée au chromosome X, caractérisée par une microthrombocytopénie, des infections, de l’eczema, de l’autoimmunité, et une maladie maligne. La thérapie génique à l’aide de cellules souches/progénitrices hématopoïétiques à vecteurs lentiviraux (HSPC) est un traitement potentiellement curatif représentant une alternative à la transplantation HSPC allogénique. Ici, nous faisons état de données d’innocuité et d’efficacité extraites d’une analyse intermédiaire de données obtenues chez des patients atteints d’un syndrome de Wiskott-Aldrich grave ayantbénéficié d’une thérapie génique réalisée à l’aide d’un vecteur lentiviral.
Nous avons réalisé une étude clinique de phase 1/2 ouverte et non randomisée chez des patients pédiatriques atteints du syndrome de Wiskott-Aldrich, définit par soit une mutation du gène WAS ou l’absence d’expression de la protéine du syndrome de Wiskott-Aldrich (WASP) ou un score ≥ 3 au test clinique de Zhu. Nous avons inclus des patients ne disposant pas d’un frère ou d’une sœur présentant le même HLA ; ou, pour les enfants d’âge ≤ 5 ans, aucun donneur non-apparenté compatible 10/10 ou de donneur non-apparenté 6/6 de sang du cordon. Après un traitement au rituximab et un régime de conditionnement busulfan-fludaramine à intensité réduite, les patients ont reçu une perfusion intraveineuse de cellules autologues CD34+ génétiquement modifiées à l’aide d’un vecteur lentiviral codant pour le cDNA WAShumain. Les critères principaux d’innocuité étaient l’innocuité du régime de conditionnement et du transfert du gène lentiviral dans les HSPCs. Les critères principaux d’efficacité étaient la survie globale, la prise de greffe correcte de HSPCs corrigées, une expression de la protéine WASP dérivée du vecteur, une fonction T-cellulaire améliorée, des réponses antigènes-spécifiques aux vaccinations, l’amélioration de la numération plaquettaire normalisation de la moyenne du volume plaquettaire. Les analyses planifiées sont présentées dans la population en intention de traiter. (…).
Entre le 20 avril 2010, et le 26 février 2015, neuf patients (tous de sexe masculin) ont été recrutés dont un a été exclu après la sélection ; l’âge des huit enfants traités s’échelonnait en 1.1 an et 12.4 ans. Au moment de l’analyse intermédiaire (date de fermeture de la base de données : 29 avril 2016), la durée moyenne de suivi était de 3.6 ans (de 0.5 an à 5.6 ans). La survie globale était de 100%. La greffe des HSPCs génétiquement corrigées était réussie et s’est maintenue chez tous les patients. La fraction de lymphocytes WASP-positifs lymphocytes a augmenté, partant d’une moyenne de 3.9% (fourchette : de 1.8-35.6) avant thérapie génique à 66.7% (55.7-98.6) à 12 mois après thérapie génique, alors que les plaquettes WASP-positives ont augmenté de 19.1% (de 4.1 à 31.0) à 76.6% (de 53.1 à 98.4). L’amélioration de la fonction immunitaire était montrée par la normalisation de la fonction cellulaire T in vitro et une interruption de la supplémentation en Immunoglobines réussie chez sept patients dont le suivi s’était étendu sur plus d’une année, suivi par une réponse antigène-spécifique à la vaccination. Les infections sévères ont diminué ; partant de 2.38 (Intervalle de Confiance [IC] 95% 1.44-3.72) par patient-année d’observation (PAO) au cours de l’année avant la thérapie génique jusque 0.31 (0.04-1.11) par PAO au cours de la deuxième année après thérapie génique et 0.17 (0.00-0.93) par PAO au cours de la troisième année suivant la thérapie génique. Avant thérapie génique, la numération plaquettaire était inférieure à 20x10⁹ par L chez sept patients sur huit. À la dernière visite de suivi, la numération plaquettaire avait augmenté, pour atteindre 20-50x10⁹ par L chez un patient, 50-100x10⁹ par L chez cinq patients, et plus de 100x10⁹par L chez deux patients; ce qui a eu pour conséquence le constat d’une indépendance entre transfusion plaquettaire et absence d’hémorragies sévères. 27 événements indésirables graves sont survenus après la thérapie génique chez six patients, 23 (85%) événements étant infectieux (pyrexie [cinq évènements chez trois patients], infections liées au dispositif médical - un cas de septicémie inclus [quatre évènements chez trois patients], et gastroentérite – un cas dû au rotavirus inlcus [trois évènements chez deux patients]) ; ces derniers sont survenus au cours des 6 premiers mois de suivi, pour la plupart. Ni réaction adverse au médicament à l’étude ni prolifération maligne ou de leucémie n’ont été relevées après thérapie génique.
Les données de cette étude montrent que la thérapie génique représente une option de traitement valable chez les patients atteints de syndrome de Wiskott-Aldrich sévère, particulièrement chez ceux bénéficiant d’un donneur d’HSPC approprié à disposition. Francesca Ferrua, MD, et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, 10 avril 2019
Financement : Fondation Téléthon Italie, Glaxosmithkline, et Orchard Therapeutics
Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ