Combiner 2 antidiabétiques aux modes d’action totalement différents, le glucagon-like peptide-1 et le facteur de croissance des fibroblastes 21 (GLP-1 et FGF-21), induit bien une synergie qui démultiplie l’effet thérapeutique et permet un meilleur contrôle glycémique, conclut cette équipe de l’Université Duke (Caroline du Nord). Lorsque de surcroît les deux médicaments sont intégrés dans une même molécule à libération prolongée, le résultat semble efficace contre le diabète de type 2. La preuve de concept est apportée ici dans la revue Science Advances et chez la souris avec, en plus, un bénéfice de perte de poids.
Le diabète de type 2 est une maladie évolutive où les tissus deviennent résistants aux effets de l'insuline, qui régule le transport du sucre de la circulation sanguine vers les cellules. Lorsque ce processus se dérègle, la glycémie reste élevée ce qui peut entraîner de multiples complications. S’il existe des traitements, un seul médicament est rarement capable de traiter un cas avancé.
Le GLP-1, un peptide d'origine naturelle libéré par les intestins après un repas, permet d’améliorer la libération d'insuline par le pancréas tout en favorisant la perte de poids. Cependant, des doses élevées de GLP-1 parfois nécessaires pour contrôler la glycémie peuvent provoquer des troubles gastro-intestinaux.
C’est pourquoi l’équipe a souhaité explorer la piste de thérapies combinées qui associent le GLP-1 à d’autres médicaments avec à la clé un effet synergique bénéfique possible.
2 molécules liées par attache thermosensible
Les bioingénieurs de Duke démontrent précisément l’intérêt d’une « attache thermosensible » entre les 2 molécules plutôt qu’une simple administration simultanée. La molécule combinée est en effet formée par un lieur polypeptidique de type élastine (ELP) qui forme un dépôt de type gel lorsqu'il est injecté sous la peau, puis se dissout lentement en libérant les principes actifs au fil du temps.
L’approche comprend donc 2 composés très différents le GLP-1 étant un peptide court et le FGF21, une grande protéine repliée aux principes actifs également très différents. La combinaison thermosensible des 2 apporte non seulement un « contrôle glycémique strict » et une réduction de poids significative.
La preuve chez la souris diabétique : une seule injection permet -grâce à la libération prolongée- des effets sur plus d'une semaine. Précisément, les niveaux de médicament circulant sont restés stables tandis que les niveaux de sucre dans le sang ont été ramenés à un niveau sain et maintenus jusqu'à 10 jours après une seule injection. Les souris traitées avec le médicament combiné GLP-1 / FGF21 répondent beaucoup mieux à un pic de glucose vs en cas de traitement par l'un ou l'autre des médicaments.
Vers des molécules uniques mais multifonctionnelles : ces résultats suggèrent que cette nouvelle approche pour la conception de médicaments combinés pourrait être appliquée à d’autres thérapies contre d’autres maladies. « Jusque-là, le principe était plutôt d’unir des molécules de taille, de structure et de fonctions similaires » explique l’auteur principal, Caslin Gilroy, chercheur à l'Université de Californie à Berkeley, « cependant, pouvoir combiner des médicaments structurellement distincts en une seule molécule tout en maintenant la bioactivité et la stabilité de chaque agent est une prouesse technologique ».
Ensuite l’approche présente d’autres avantages :
- la pharmacocinétique d’une seule molécule est plus prévisible : on sait comment elle va agir sur les tissus cibles et comment elle sera éliminée ;
- un seul médicament est également plus simple à prescrire pour le médecin et plus facile à prendre et à observer par le patient ;
- enfin, son processus d’AMM est simplifié.
2 essais cliniques de phase II sont déjà en cours sur ce principe : les candidats testés qui utilisent aussi le lieur polypeptidique de type élastine (ELP) comme système de libération prolongée, étant destinés au traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire et du COVID-19.
Source: Science Advances Aug. 26, 2020. DOI: 10.1126/sciadv.aaz9890 Sustained Release of a GLP-1 and FGF21 Dual Agonist from an Injectable 2 Depot Protects Mice from Obesity and Hyperglycemia
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