Ces scientifiques de la Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) ouvrent une voie plus rapide pour traiter la dépression qui consiste non pas à prévenir mais à effacer les dommages causés par le stress à la neuroplasticité. Ces travaux publiés dans la revue Molecular Neurobiology démontrent que des modulateurs épigénétiques permettent d’obtenir, plus rapidement que les médicaments « classiques », des effets de type antidépresseur.
Le traitement de la dépression fait face à 2 défis, l’absence de réponse de près d’un patient sur 2 aux antidépresseurs conventionnels et le délai relativement long nécessaire, avec ces médicaments, pour obtenir les effets souhaités. L’équipe de recherche brésilienne affiliée à l'Université de São Paulo (USP) s'attaque ici au second défi, à l’aide de modulateurs épigénétiques pour tenter d'effacer toute « trace » de stress dans le cerveau. L’idée ici est d’actionner des mécanismes épigénétiques qui vont réguler l’expression de certains gènes dans le cerveau.
Le stress augmente la méthylation de l'ADN dans certains gènes associés à la neuroplasticité
L'exposition au stress est un déclencheur majeur de dépression. Le stress déclenche la dépression en modifiant justement certains marqueurs épigénétiques dans le cerveau. Ces altérations se concentrent notamment dans les gènes associés à la neuroplasticité, la capacité du cerveau à changer et à s’adapter en réponse à l’expérience. La méthylation de l'ADN est un processus de remodelage de la chromatine qui régule l'expression génique et la plupart des antidépresseurs existants sont conçus pour réduire ce processus.
L'équipe s’est concentrée sur l'action du BDNF (facteur neurotrophique dérivé du cerveau /Brain-Derived Neurotrophic Factor), une protéine du système nerveux aux effets maintenant bien documentés sur la régulation de la plasticité neuronale. De précédentes recherches ont montré que le stress réduit l'expression du BDNF et que les antidépresseurs n'ont aucun effet si la signalisation du BDNF est bloquée. « C’est pourquoi, nous nous sommes concentrés sur le BDNF », explique l’auteur principal, Sâmia Joca, du Département des sciences biomoléculaires de l’USP.
Inhiber la méthylation du BDNF : l’équipe confirme ici que le stress augmente la méthylation du gène du BDNF, en réduisant son expression et que cette réduction est liée à un comportement dépressif. L’hypothèse était alors qu’un modulateur génétique qui inhiberait la méthylation de l'ADN et rétablirait les niveaux de BDNF aurait un effet antidépresseur. « Et si l'effet antidépresseur est bien lié à la normalisation du profil de méthylation -ce qui explique aussi le délai d’effet des antidépresseurs conventionnels- une modulation directe de ces mécanismes épigénétiques peut produire l'effet recherché beaucoup plus rapidement ».
Agir plus rapidement via les mécanismes épigénétiques : l’équipe montre que c’est effectivement le cas. Elle teste 2 médicaments, dont l'un est utilisé pour traiter le cancer (gliome) et l’autre expérimental. Si ces 2 médicament réduisent la méthylation de l’ADN chez des rats modèles de dépression induite par le stress et permettent un retour très rapide du comportement à la normale, ils ne pourraient être utilisés pour traiter la dépression chez l’Homme car ils sont censés augmenter l’expression de plusieurs gènes plutôt que simplement les gènes ciblés.
Cependant, les résultats apportent une preuve de concept de cette voie thérapeutique épigénétique à partir de laquelle il sera développer de nouveaux traitements.
«Nous constatons que le stress augmente en effet la méthylation du BDNF ainsi que d’autre protéines du système nerveux et que certains modulateurs épigénétiques permettent un effet antidépresseur plus rapide ».
Sources:
- Molecular Neurobiology October 2020 DOI: 10.1007/s12035-020-02145-4 Modulation of DNA Methylation and Gene Expression in Rodent Cortical Neuroplasticity Pathways Exerts Rapid Antidepressant-Like Effects
- British Journal of Pharmacology May 2011 DOI: 10.1111/j.1476-5381.2011.01489.x Antidepressant‐like effect induced by systemic and intra‐hippocampal administration of DNA methylation inhibitors
- Behavioural Brain Research May 2018 DOI: 10.1016/j.bbr.2018.01.022 Antidepressant administration modulates stress-induced DNA methylation and DNA methyltransferase expression in rat prefrontal cortex and hippocampus
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