Cibler les mécanismes de base même du renouvellement et de la différenciation des cellules souches intestinales promet de nouvelles approches pour traiter les maladies comme le diabète. C’est le tout nouveau paradigme ouvert par une équipe du Helmholtz Zentrum München – German Research Center for Environmental Health qui suggère d’activer certaines voies de signalisation de l’intestin (ou du microbiote) pour stimuler la formation de cellules entéroendocrines spécifiques à partir de cellules souches intestinales (en vert sur visuel), qui vont produite les hormones même de régulation de l'appétit, la prise alimentaire, la vidange gastrique et la sécrétion d'insuline par les cellules bêta pancréatiques. Un « bon plan » donc, documenté dans la revue Nature Cell Biology, pour lutter contre le diabète -entre autres maladies métaboliques.
Il est clair que toutes ces maladies « partent » de l’intestin et du microbiote intestinal mais encore faut-il décrypter les mécanismes des voies moléculaires aux cellules souches intestinales aux cellules entéroendocrines puis aux hormones de signalisation. Notamment, une compréhension détaillée de la hiérarchie de la lignée des cellules souches intestinales et des signaux régulant le recrutement des différents types de cellules intestinales est essentielle.
Des cellules entéroendocrines produisent plus de 20 types différents d'hormones
L’équipe du Dr Heiko Lickert, directeur de l'Institut de recherche sur le diabète du Helmholtz Zentrum München, professeur de biologie et spécialiste des cellules bêta rappelle le rôle clé de l'intestin, à la fois système digestif et endocrinien, au cœur de la régulation de l'homéostasie énergétique et du glucose. Les fonctions intestinales sont assurées par des cellules spécialisées qui sont constamment générées et renouvelées tous les 3-4 jours à partir de cellules souches intestinales. Parmi ces différents types de cellules,
- les cellules dites entéroendocrines qui produisent plus de 20 types différents d'hormones qui envoient des signaux au cerveau et au pancréas pour réguler l'appétit, la prise alimentaire et de nombreuses autres fonctions métaboliques ;
- les cellules dites de Paneth qui produisent des défensines et protègent contre les agents pathogènes envahissants.
Ces multiples fonctions contribuent à expliquer qu’un dysfonctionnement intestinal peut être associé à une variété de maladies, telles que l'inflammation chronique, le cancer colorectal ou encore le diabète.
Cette nouvelle piste des cellules souches intestinales qui se renouvellent constamment et donnent naissance à différents types de cellules spécialisées est ici documentée par les chercheurs avec une précision sans précédent. L’équipe a défini les cellules progénitrices qui donnent naissance à chaque type de cellules intestinales qui, à leur tour, donnent naissance à des progéniteurs de lignée. Les chercheurs identifient également une voie de signalisation spécifique qui régule l'auto-renouvellement des cellules souches intestinales et leur spécialisation.
Tous ces composants produisent chaque jour chez l’Homme 6 mètres d'épithélium et plus de 100 millions de cellules.
Des cellules qui se différencient donc en chaque type de cellule, le dysfonctionnement de ce processus pouvant aboutir à une maladie métabolique chronique.
C’est une arborescence détaillée des différentes lignées de cellules souches intestinales ainsi que des voies de signalisation associées, que nous propose ici l’équipe allemande. Pour pouvoir obtenir ces résultats révolutionnaires, les chercheurs ont suivi, chez des souris les lignées intestinales et analysé l'expression génique unicellulaire à l'échelle du génome . En collaboration avec des biologistes du même institut, ce sont ainsi plus de 60.000 cellules intestinales qui ont été profilées, à l’aide de techniques d'apprentissage automatique- une méthodologie qui pourrait également trouver des applications dans l’étude des cancers, des MICI et de l'obésité bien sûr.
Quelles applications pratiques thérapeutiques? Ces connaissances vont permettre d’identifier toute l’évolution des cellules souches jusqu’à leur différenciation au cours d'une maladie chronique.
Des thérapies spécifiques ciblant les cellules progénitrices et les voies de signalisation associées pourront ensuite être testées pour traiter de nombreuses maladies, dont le diabète.
Source: Nature Cell Biology 04 January 2021 DOI: 10.1038/s41556-020-00617-2 Non-canonical Wnt/PCP signalling regulates intestinal stem cell lineage priming towards enteroendocrine and Paneth cell fates
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