La mucoviscidose qui touche environ un bébé sur 2.500 à 3.000 est la maladie génétique mortelle la plus courante. Cet essai clinique, mené par une équipe de la Charité – Universitätsmedizin Berlin montre l’efficacité et la sécurité d’une trithérapie, chez les patients atteints de mucoviscidose (ou fibrose kystique). Les auteurs suggèrent, dans le New England Journal of Medicine que la trithérapie pourrait améliorer les résultats de santé et la qualité de vie de jusqu'à 90% des patients souffrant de mucoviscidose.
La mucoviscidose se caractérise par l'accumulation de mucus épais et collant dans les poumons, ce qui rend la respiration de plus en plus difficile. Une augmentation de la quantité de sel présente dans la sueur est un autre symptôme clé qui facilite le diagnostic. La maladie se manifeste généralement dans la petite enfance et est causée par des mutations du gène CFTR, impliqué dans la construction et le fonctionnement normal des canaux chlorure essentiels pour le transport du sel et de l'eau à travers les surfaces épithéliales des voies respiratoires et de la peau. Les chercheurs ont jusqu'à présent identifié plus de 2.000 mutations génétiques qui, lorsqu'elles affectent les 2 copies du gène, peuvent altérer le fonctionnement normal du canal chlorure CFTR de différentes manières.
La trithérapie par modulateurs de CFTR efficace même pour des formes rares de mucoviscidose
Pendant longtemps, la gestion de la maladie reposait uniquement sur des traitements de réduction des symptômes. Il y a quelques années, la trithérapie basée sur les « modulateurs de CFTR », des composés capables de cibler les défauts moléculaires sous-jacents de la maladie a apporté un nouvel espoir. Mais ce traitement est resté inaccessible pour les patients atteints de formes plus rares de mucoviscidose, causées par des défauts génétiques très spécifiques.
Cette nouvelle étude montre l’intérêt de la trithérapie même chez les patients dont la maladie est causée par ces mutations rares.
« Cela signifie qu'à l'avenir, 9 patients atteints de mucoviscidose sur 10 pourront recevoir un traitement efficace qui cible les défauts moléculaires sous-jacents responsables de leur maladie », confirme le Dr. Marcus A. Mall, chef du département de médecine respiratoire pédiatrique, d'immunologie et de médecine de soins intensifs de la Charité, l’un des auteurs principaux de l’étude.
Une étape cruciale sur la voie d'un traitement efficace pour tous les patients atteints : la mutation la plus courante, F508del, affecte environ 90% des patients atteints de mucoviscidose. Ce défaut génétique provoque un défaut de repliement de la protéine ce qui l'empêche de s'intégrer dans les membranes cellulaires. Ce défaut de repliement (F) peut être corrigé avec des correcteurs de CFTR (élexacaftor, tezacaftor), qui se lient à différents sites de la protéine CFTR et doivent être utilisés en combinaison pour produire des améliorations efficaces du repliement des canaux. Ensuite, des potentialisateurs de CFTR peuvent être utilisés pour améliorer la fonction de ces canaux mutés dans la membrane cellulaire.
La nouvelle trithérapie qui combine l'élexacaftor, le tezacaftor et l'ivacaftor
afin d'obtenir un effet thérapeutique maximal, améliore à la fois le repliement défectueux des canaux causé par la mutation F508del et le fonctionnement des canaux intégrés dans la membrane cellulaire.
Même en cas de mutation de déclenchement rare : L'effet de ce type de trithérapie sur les patients présentant une mutation F508del en plus d'une mutation de déclenchement rare n'avait jamais été établi auparavant. Bien que les mutations individuelles ne se produisent que rarement, elles affectent collectivement environ 15% des patients atteints de mucoviscidose. La trithérapie pourrait donc également apporter des augmentations significatives de la fonction CFTR et des améliorations de la fonction pulmonaire et de la qualité de vie chez ces patients atteints de mucoviscidose avec mutations rares.
Cet essai de phase III randomisé et contrôlé, mené auprès de 258 patients présentant des mutations F / G ou F / FR, considérés comme atteints de « forme rare de mucoviscidose » confirme l'efficacité de la trithérapie chez ce groupe spécifique de patients. Les participants ont reçu soit une trithérapie, soit un traitement standard (ivacaftor, soit en monothérapie, soit en association avec le tézacaftor). Au cours d’un suivi de 8 semaines, les chercheurs ont surveillé les changements intervenus dans la fonction pulmonaire et les niveaux de chlorure (sel) dans la sueur en tant que biomarqueurs de la fonction CFTR. Les chercheurs ont également recueilli par questionnaire des mesures autoévaluées de qualité de vie liée à la santé. L’essai montre que vs la thérapie standard :
- la « nouvelle » trithérapie permet d’obtenir des améliorations significatives de la fonction CFTR, de la fonction pulmonaire et de la qualité de vie ;
- la trithérapie s’avère sûre et bien tolérée par ces patients souffrant de forme rare de la maladie.
« Cette approche médicamenteuse, qui cible les modifications des canaux chlorure CFTR causées par des mutations sur les deux copies de gènes, offre un moyen encore plus efficace de traiter cette maladie : la trithérapie présente un énorme potentiel, en particulier lorsqu'elle est utilisée dès le début contre les défauts moléculaires responsables de la maladie pour prévenir des lésions pulmonaires irréversibles.
À terme, cette thérapie pourrait transformer une maladie génétique jusque-là mortelle en une maladie curable »,
concluent les chercheurs.
Source: New England Journal of Medicine (NEJM) August 26, 2021 DOI: 10.1056/NEJMoa2100665 A Phase 3 Study of Elexacaftor-Tezacaftor-Ivacaftor for Cystic Fibrosis with Phe508del and Gating or Residual Function Alleles
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Équipe de rédaction SantélogSep 15, 2021Rédaction Santé log
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