INFECTION URINAIRE : A nouvelle compréhension, nouvelle stratégie thérapeutique

Cette recherche menée par une équipe du Baylor College of Medicine (Houston) et de la Washington University School of Medicine suggère une toute nouvelle stratégie médicamenteuse pour lutter contre les infections des voies urinaires. Ce faisant, l’étude pourrait permettre de répondre à un besoin considérable de nouveaux traitements pour ces infections non seulement courantes, mais généralement récurrentes et qui ont tendance à donner naissance à des bactéries résistantes aux antibiotiques. Ces travaux, publiés dans les Cell Reports, identifient concrètement une voie moléculaire clé NRF2 et désignent un médicament possible, le diméthyl fumarate (DMF), un médicament anti-inflammatoire déjà approuvé pour d’autres conditions.

L’équipe décrypte ici toute la cascade d’événements dynamiques aboutissant à l’apparition de l’infection des voies urinaires (UTI : urinary track infection) qui résulte, en fait, d’un déséquilibre entre les réponses visant à éliminer les bactéries et celles qui protègent les tissus de l’inflammation.

Une voie d’équilibre clé, rompue en cas d’UTI

La voie NRF2 est révélée comme un contributeur clé à cet équilibre, car cette voie régule à la fois la protection contre les dommages possibles aux tissus et l'élimination des bactéries.

La bactérie se fixe aux cellules urothéliales : l’auteur principal, le Dr Indira Mysorekar, professeur de médecine au Baylor -et précédemment à l'université de Washington- rappelle que « plus de 85 % des infections urinaires sont causées par E. coli « uropathogène » (UPEC : uropathogenic E. coli), une bactérie qui se fixe à la surface des cellules épithéliales qui tapissent l'intérieur de la vessie, ou cellules urothéliales ». L'UPEC une fois « attachée » peut alors pénétrer dans la cellule urothéliale, où elle se reproduit.

Les cellules urothéliales combattent l'invasion et la prolifération des UPEC tout en préservant leur intégrité, ce qui est essentiel au bon fonctionnement de la vessie. En travaillant sur des cellules urothéliales cultivées en laboratoire, l’équipe parvient à décrypter toute la séquence qui suit l'invasion par les UPEC des cellules urothéliales :

• dans les premières heures suivant leur infection, les cellules urothéliales se défendent en produisant des espèces réactives de l'oxygène (ROS), des composés hautement actifs qui tuent les bactéries ; cependant, les ROS peuvent également endommager les cellules urothéliales, ce qui est alors préjudiciable à la vessie ;
• l'accumulation de ROS active une réponse anti-ROS dans les cellules urothéliales, appelée voie NRF2, qui minimise les dommages induits par l'excès de ROS ;
• la protéine NRF2 localisée dans le cytoplasme des cellules est liées à une autre protéine appelée KEAP1. Mais lorsque ROS atteint un certain niveau, NRF2 se sépare de KEAP1 et pénètre dans le noyau de la cellule, où elle active une série de gènes ;
• certains de ces gènes produisent des protéines qui bloquent les ROS et d'autres qui limitent l'inflammation ;
• l'un des gènes activés par NRF2 est Rab27b, un gène qui favorise l'élimination de l'UPEC des cellules urothéliales.
• Pris ensemble, tous ces événements concourent à l'élimination de l'UPEC tout en préservant l'intégrité des cellules attaquées par la bactérie.

Un médicament pour activer NRF2 ? Les chercheurs montrent, chez l’animal modèke d'infection urinaire, que le traitement par diméthyl fumarate (DMF), un anti-inflammatoire déjà approuvé dans d’autres indications (dont la sclérose en plaques), active NRF2, réduit les lésions tissulaires et la charge bactérienne, suggérant ainsi l’efficacité de traitements à base de DMF pour gérer l’UTI.

« En travaillant avec un modèle animal d’infection urinaire, nous montrons que l’activation de NRF2 par DMF atténue la réponse immunitaire, limite le niveau de dommages causés par les bactéries aux cellules urothéliales et favorise l'activation de RAB27B, qui élimine les bactéries de la vessie ».

Ces résultats non seulement apportent une nouvelle compréhension des processus qui mènent à l’infection urinaire et à ses récidives, mais soutiennent aussi une exploration plus approfondie de cette approche thérapeutique pour les UTI, par de très prochains essais cliniques.

Source: Cell Reports 19-Oct-2021 DOI : 10.1016/j.celrep.2021.109856 NRF2 promotes urothelial cell response to bacterial infection by regulating reactive oxygen species and RAB27B expression

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Équipe de rédaction SantélogNov 23, 2021Rédaction Santé log

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