La dépendance tumorale à des signaux métaboliques spécifiques a déjà été démontrée et a souvent guidé de nombreuses approches thérapeutiques. Dans cette étude qui porte précisément sur le mélanome, les chercheurs montrent ainsi, que l’inhibition d'une enzyme métabolique clé apparaît prometteuse contre le mélanome. L’équipe du Sanford Burnham Prebys (San Diego) révèle ainsi, dans la revue Nature Cell Biology, la dépendance du mélanome et de sa croissance, à la protéine GCDH. Inhiber GCDH entraîne des changements dans une autre protéine clé, NRF2, qui active alors sa capacité à supprimer sélectivement le cancer.
La découverte de la fonction précise de la protéine mitochondriale glutaryl-CoA déshydrogénase (GCDH), clé dans le métabolisme de la lysine et la croissance du cancer, pourrait conduire à une nouvelle classe de médicaments permettant de cibler sélectivement les cellules de mélanome, la forme la plus grave de cancer de la peau.
Le mélanome est dépendant à cette enzyme,
résume l’auteur principal, le Pr Ronai, directeur du Centre de cancérologie du Sanford Burnham Prebys. « Si nous inhibons l'enzyme, cela entraîne des changements dans une protéine clé, appelée NRF2, qui actionne sa capacité à supprimer le cancer. Notre objectif est maintenant de trouver un médicament, ou des médicaments, qui limitent l'activité de la GCDH, ce qui ouvrirait une nouvelle voie thérapeutique pour le mélanome ».
Le chercheur rappelle que si de nombreuses équipes cherchent à « affamer la tumeur » et qu’aussi prometteuse que puisse être cette approche, ses résultats restent décevants car privés d'une source de nourriture, les cancers en trouvent invariablement d'autres.
GCDH, une alternative pour cibler le métabolisme du cancer : car la protéine joue un rôle important dans le métabolisme de la lysine et du tryptophane, des acides aminés essentiels à la santé humaine. Lorsque l’équipe a commencé à s’interroger sur la façon dont les cellules de mélanome génèrent de l'énergie à partir de la lysine, la GCDH s’est alors révélé comme un maillon essentiel. Car les cellules de mélanome consomment de la lysine et du tryptophane pour produire de l'énergie. Dans ce processus métabolique, la protéine NRF2 déjà connue comme un moteur et un suppresseur de cancer s’est avérée également impliquée.
Plusieurs options thérapeutiques se dessinent, notamment la réduction des niveaux de GCDH par certains régimes protéinés. Les inhibiteurs de la GCDH pourraient également être efficaces contre cellules de mélanome.
Source: Nature Cell Biology 1 Sept, 2022 DOI: 10.1038/s41556-022-00985-x NRF2 mediates melanoma addiction to GCDH by modulating apoptotic signalling
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