CANCER du FOIE : Il arrête le temps dans les cellules tumorales

Comprendre comment les cellules cancéreuses détournent les protéines de l'horloge circadienne est un grand pas vers l'arrêt de la propagation du cancer du foie. C’est la démonstration de cette équipe de cancérologues et de biologistes de la Keck School of Medicine de l’University of Southern California (USC). Ces travaux publiés dans les Actes de l’Académie des Sciences américaine (PNAS) ouvrent une toute nouvelle voie permettant d’arrêter la propagation de cette maladie mortelle et dont la prévalence marque une hausse continue.

Le type de cancer du foie le plus courant, le carcinome hépatocellulaire (CHC), est la 3è cause de décès liés au cancer dans le monde et sin incidence est donc en forte augmentation, tant aux États-Unis que dans le monde. Bien que la chimiothérapie, la chirurgie et les greffes de foie puissent permettre de traiter certains patients, des traitements plus ciblés de ce cancer pourraient sauver des millions de vies supplémentaires.

2 gènes de l’horloge, BMAL1 et CLOCK, sont tout particulièrement impliqués

dans la prolifération des cellules de carcinome hépatocellulaire (HCC). L'étude montre que chez l'homme, ces cellules HCC s'appuient sur BMAL1 et CLOCK pour maintenir une croissance cellulaire soutenue. Le ciblage de ces protéines d'horloge pourrait constituer de nouvelles voies thérapeutiques prometteuses contre le cancer.

De récentes études ont suggéré un lien indirect entre les protéines de l'horloge circadienne présentes à l'intérieur des cellules et le développement du cancer du foie, à partir d’observations in vitro et d’examens de cellules prélevées sur des patients atteints d'un cancer. « Cependant, ces études ne nous apportaient pas une idée précise de la manière dont nous pourrions cibler les processus au sein des cellules cancéreuses du foie », ajoute l'auteur principal, le Dr Steve A. Kay, professeur de neurologie, de génie biomédical et de biologie à la Keck School.

L’étude a consisté en une série d'expériences, in vitro sur des cultures cellulaires, d'analyse génomique et in vivo, sur des modèles animaux. Les chercheurs montrent que :

• 2 protéines clés de l'horloge, appelées CLOCK et BMAL1, sont essentielles à la réplication des cellules cancéreuses du foie en culture cellulaire ;
• lorsque CLOCK et BMAL1 sont supprimés, le processus de réplication des cellules cancéreuses est interrompu, induisant l'apoptose des cellules cancéreuses. Le déclenchement de l'apoptose, au cours de laquelle une cellule cesse de se diviser, puis s'autodétruit, est l'objectif de nombreux traitements modernes contre le cancer ;
• l’analyse génomique des cellules cancéreuses révèle que l'élimination des protéines de l'horloge réduit les niveaux d’une enzyme, Wee1, et augmente les niveaux de l'inhibiteur de l'enzyme P21 : ainsi, P21 est identifiée comme un frein et Wee1 comme un accélérateur de la prolifération tumorale. Ce sont donc là 2 nouvelles cibles qui viennent d’être identifiées ;
• l’étude in vivo de souris modèles de cancer du foie révèle que la greffe de cellules modifiées pour supprimer CLOCK et BMAL1 réduit considérablement la croissance tumorale.

L'étude relie donc non seulement directement les protéines de l'horloge au cancer du foie,

mais montre également précisément comment les cellules cancéreuses détournent la machinerie de l'horloge circadienne pour se diviser et se propager. Dans le même temps, ces travaux suggèrent que l'inhibition des protéines de l'horloge pourrait empêcher la multiplication des cellules cancéreuses.

C’est donc une nouvelle stratégie innovante qui nous est proposée, qui cible l'horloge circadienne, à la fois dans les cellules tumorales, mais également dans le micro-environnement tumoral, ce qui peut contribuer à optimiser l'efficacité des autres traitements standards.

Il « reste », écrivent les chercheurs, à mieux décrypter la relation entre les protéines de l'horloge circadienne, Wee1, et le gène P53.

Source: Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) 3 Jan, 2023 DOI: 10.1073/pnas.2214829120 Circadian regulator BMAL1::CLOCK promotes cell proliferation in hepatocellular carcinoma by controlling apoptosis and cell cycle

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Équipe de rédaction SantélogJan 27, 2023Rédaction Santé log