John est né en à Macclesfield, au Cheshire, mais a été élevé à Cheadle Hume, Stockport, à Manchester. Son père est guitariste dans les pubs et lui fait découvrir les oeuvres d'Étatsuniens comme Lead Belly, Albert Ammons, Pinetop Smith ou Eddie Lang. John s'apprend la guitare, le piano, l'harmonica. Jeune homme, il fait son service militaire obligatoire et est envoyé en Corée. Dans un congé militaire, il se rend au Japon s'acheter sa première guitare électrique. De retour en Angleterre, il ira au Manchester College of Art tout en commençant à jouer dans des bands pour le plaisir. Inspiré du blues de Chicago.
Quand il est gradué, il a un emploi en conception artistique mais continue de jouer dans un band qu'il appelle The Powerhouse Four. À partir de 1963, il s'investit entièrement dans une carrière musicale, déménageant à Londres et se rendant voir Alexis Korner's Band, joignant le groupe The Blues Syndicate, une sorte de copie de ce que fait Korner, qui croise jazz, blues et rock en invitant des jeunes talents. Le groupe de Mayall est populaire à faire une sorte de rock R & B au Marquee Club et il appelle son band The Bluesbreaker. Ce band comprend Peter Ward, John McVie à la basse et Bernie Watson à la troisième guitare. Quand on réussit à enregistrer en studio, on se prend Martin Hart à la batterie. On les choisit pour faire la première partie de John Lee Hooker dans sa tournée britannique de 1964. 
Très vite, on intéresse et on offre à Mayall, un contrat de disque. Ce sera un album en spectacle, mais comme il ne vend pas bien, l'étiquette les abandonne tout de suite. Avril 1965, l'ancien guitariste de Yardbirds Eric Clapton se joint à eux, fortement fouineur dans la large collection de disques de Mayall, Clapton s'intéresse beaucoup à ce que Mayall lui apprend et la vie des deux hommes est sur le point de beaucoup changer.
On les réinvite sur disque en leur ajoutant une section de 3 cuivres. On est inspiré et enregistre en trois jours seulement 12 morceaux. Clapton y fera ses débuts de chanteur et commence à rendre hommage à Robert Johnson, ce qu'il fera souvent dans sa carrière. Mayall arrange et compose 5 des 12 morceaux, le reste étant principalement du blues de Chicago. L'album est excessivement bien reçu et atteint la position #6, en 1966. Blues Breakers John Mayall with Eric Clapton, avec le temps, devient un incontournable du blues. Mais assez vite, Clapton réunit Jack Bruce et la batteur Ginger Baker pour devenir Cream. Mayall persuade Peter Green de revenir. On enregistre une quarantaine de morceaux avant d'en choisir 14 pour un album de John Mayall & The Bluesbreakers. Il n'a jamais cessé de faire de la conception d'album et le fait encore pour celui-ci.



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Il réunit le plus de gens possibles avec lesquels il a déjà travaillé pour un album double avant de lancer un autre album avec des musiciens des États-Unis.
Mayall a une carrière qui s'étend sur 7 décennies ce qui lui vaudra le surnom de parrain du blues. Il va lancer encore 29 albums de 1972 à 2023. Rôle catalyseur de talents sur la scène du blues rock britannique, il aura aidé une impressionnante brochette d'artistes à prendre de l'élan et ils sont plusieurs à travers le monde à le reconnaitre depuis vendredi, quand il a quitté notre planète à l'âge de 90 ans.
Il jouait encore des ses instruments sans arrêt.
Il avait été introduit au temps de la renommée du rock'n roll cette année.
