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PARKINSON: La compréhension d’une protéine clé pourrait révolutionner la thérapie – Nature

Publié le 16 août 2011 par Santelog @santelog

Comment la véritable structure de cette protéine, l'alpha-synucléine dans les cellules saines a-t-elle pu échapper aux chercheurs pendant si longtemps? Car l'on parle d'une protéine clé pour la maladie de Parkinson qui jusque là aurait été mal interprétée, selon cette étude. La protéine en question, l'α-synucléine, aurait une structure radicalement différente de ce que l'on pensait, suggérant un nouveau mécanisme pour la formation de ses agrégats, caractéristiques de la maladie. Cette découverte fondamentale pour la compréhension du développement de la maladie de Parkinson propose aussi une approche thérapeutique totalement nouvelle.


PARKINSON: La compréhension d’une protéine clé pourrait révolutionner la thérapie – Nature
Ces résultats, publiés dans l'édition du 14 août de la revue Nature, défient la position scientifique de longue date, que l'α-synucléine saine est une simple chaine monomère dépliée d'acides aminés. Mais en fait la protéine se révèle ici comme une structure très différente, sous sa forme stable, un tétramère à 4 hélices et de forme hélicoïdale. Ces résultats impliquent une étape supplémentaire dans le processus d'aggrégation des protéines observé et responsable dans la maladie de Parkinson. Les Prs Tim Bartels, Joanna G. Choi et Dennis J. Selkoe du Center for Neurologic Diseases du Brigham and Women's Hospital and Harvard Medical School (Boston) expliquent: "Nous pensons que cette découverte a une importance fondamentale pour la compréhension des fonctions de l'α-synucléine et de son rôle dans la maladie de Parkinson."


Quand il s'agit de protéines, la fonction suit la forme. Une protéine est constituée d'une chaîne d'acides aminés, généralement pliée. Chaque tournant dans la chaîne contribue à des propriétés uniques de la protéine et de ses comportements, il est donc essentiel pour les scientifiques de décrire avec précision la disposition de ces plis. La nouvelle étude suggère que c'est exactement ce qui s'est passé avec l'α-synucléine, la protéine qui forme des agrégats appelé “corps de Lewy” dans le cerveau des patients atteints de Parkinson et certains troubles connexes (Alzheimer par exemple). Les scientifiques ont longtemps supposé que l'α-synucléine se présente dans les cellules saines comme une chaîne unique qui ressemble à un serpent qui se tord. L'équipe de chercheurs montre que la structure est beaucoup plus sophistiquée. Les scientifiques savaient que l'α-synucléine est abondante dans le cerveau avant de faire le lien entre la protéine et la maladie de Parkinson en 1997. Les expériences dans le milieu des années 1990 indiquaient également que la protéine reste stable lorsqu'elle est exposée à des conditions qui normalement perturbent la structure de la plupart des autres protéines: L'α-synucléine se comporterait comme un blanc œuf qui resterait visqueux, malgré de nombreuses minutes de cuisson, expliquent les auteurs.


Cette protéine α-synucléinetétramérique est la forme dominante de la protéine dans des cellules humaines saines: En utilisant les méthodes les moins perturbatrices pour former une protéine, l'équipe a exploré la structure de l'α-synucléine dans le sang sain et les cellules du cerveau. La protéine native s'avère peser 4 fois le poids prédit d'une seule chaîne d' α-synucléine, suggérant qu'un tétramère soit 4 chaines forment l'unité. Cette protéine α-synucléinetétramérique est la forme dominante de la protéine dans des cellules humaines saines et présente une remarquable résistance à l'agrégation. Les tétramères ont maintenu leur structure d'origine pendant 10 jours, durant toute la durée de l'expérience alors, qu'au contraire, l'α-synucléine monomère forme des amas, après quelques jours puis de grands agrégats appelées fibres amyloïdes. Les corps de Lewy qui s'accumulent dans le cerveau des patients atteints de Parkinson se composent principalement de ces fibres amyloïdes.


De nouvelles voies thérapeutiques en perspectives: Tout le monde pensait la protéine était dépliée à l'état natif, les auteurs suggèrent que la protéine native doit se démonter en monomères avant la formation de gros agrégats “pathologiques”. En parvenant à préserver la structure tétramérique de la protéine, les chercheurs pourraient empêcher la dégénérescence neuronale de la maladie de Parkinson de progresser." La “nouvelle” stratégie thérapeutique consisterait donc à pouvoir maintenir la nouvelle forme repliée de la protéine stable.


Source:Harvard Medical School et Nature, 2011 doi:10.1038/nature10324α-Synuclein occurs physiologically as a helically folded tetramer that resists aggregation,” (Vidéo Harvard Medical School: “L'α-synucléine- une protéine qui forme des agrégats dans les cerveaux des patients atteints de Parkinson a probablement été mal interprétée”)


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