Maladie de Charcot et curcumine

Maladie de Charcot, la curcumine contre la dégénérescence

La maladie :

La maladie de Charcot appartient au groupe des maladies connues comme étant des maladies des neurones moteurs qui sont caractérisées par la dégénérescence progressive et la mort de ces neurones moteurs. Dans la maladie de Charcot, les neurones moteurs supérieurs et les neurones moteurs inférieurs se dégénèrent ou meurent, cessant d’envoyer des messages aux muscles. Étant incapables de fonctionner, les muscles s’affaiblissent graduellement et dépérissent (atrophie). Finalement, la capacité du cerveau à commander et à contrôler les mouvements volontaires disparaît. L’apparition de la maladie de Charcot peut être si subtile que les symptômes sont souvent négligés.

Les premiers symptômes peuvent inclure :

Des contractions musculaires
Des crampes
Des raideurs musculaires
Une faiblesse musculaire affectant un bras ou une jambe
Des troubles de l’élocution
Des problèmes au niveau du nez
Des difficultés à mastiquer ou à avaler
Ces affections se transforment peu à peu en des accès de faiblesse qui deviennent de plus en plus évidents, pouvant aller jusqu’à l’atrophie, ce qui amène le médecin à soupçonner la maladie de Charcot.

Voir plus sur http://maladiedecharcot.org/

La curcumine

La curcumine est un pigment que l’on obtient par extraction, le plus souvent hydro-alcoolique, du tubercule de curcuma longa, un polyphénol des plus puissants. La curcumine majoritaire à près de 75 à 85% parmi les trois curcuminoïdes actifs et salutaires pour notre santé, est un anti inflammatoire, antioxydant puissant, antiviral et antifongique unique par sa suprématie mondiale parmi le règne végétal et de l’avis des communautés scientifiques. N’étant présente dans un tubercule de curcuma qu’à hauteur de 5 à 7% de son volume, il est nécessaire d’avoir recours à un concentré extrait plutôt qu’au légume aussi frais soit-il!

Etudes et recherches utilisant la curcumine contre la maladie de Charcot

Curcumine contre maladie de Charcot : historique d’expériences

Des études génétiques ont fourni des indications importantes en vue de la compréhension des maladies neurologiques héréditaires. Le trouble hérité le plus commun est neuromusculaire, la maladie de Charcot est un excellent exemple de la façon dont l’identification au cours des 20 dernières années de mutations génétiques sous-jacentes chez les patients et leurs familles a conduit à la prise de conscience que nous ne pouvons plus l’égard de la maladie de Charcot comme une maladie unique mais plutôt un ensemble de neuropathies périphériques héréditaires résultant de mutations pathogènes dans plus de 40 gènes distincts ( http://www.molgen.ua.ac.be/CMTMutations/Mutations/MutByGene.cfm ). Il est donc pas surprenant que les méthodes de séquençage du génome entier en diagnostic ont été appliquées en premier aux patients atteints de CMT (Lupski et al , 2010;. Montenegro et al , 2011)..

Avec cette richesse d’information génétique, une question clé est de savoir si toutes les mutations pathogènes associés à la maladie de Charcot conduisent à la maladie par des mécanismes convergents sur un nombre limité de voies dysfonctionnelles, ou, alternativement,  le fait de chaque mutation génétique vers la dégénérescence du nerf périphérique par un mécanisme distinct ? La réponse aura des implications évidentes pour lesquelles nous cherchons à développer des traitements efficaces. En outre, ces questions mettent en évidence le fait que l’identification de chaque mutation génétique n’est que la première étape dans le décryptage des mécanismes moléculaires qui ne parviennent pas au niveau de la protéine cellulaire chez des patients atteints de la maladie de Charcot.

La classification de la maladie de Charcot dans deux format sont « démyélinisante » et « axone », reflétant le site principal présumé de la pathologie, à savoir les cellules de Schwann ou axone, différenciations preuves faites lors de tests génétiques ciblées (Reilly et al. , 2011).

Bien que la plupart des gènes associés à la maladie de Charcot axonale restent encore à identifier, beaucoup de ceux qui ont muté vers des formes démyélinisantes sont connus. En raison du rôle des cellules de Schwann dans la myélinisation, il n’est pas surprenant que, parmi les gènes identifiés comme étant associés à une maladie démyélinisante, que la maladie de Charcot le soit par ses composantes de la gaine de myéline [par exemple protéine de myéline périphérique 22 (PMP22), la protéine de myéline zéro (MPZ), les régulateurs de transcription (par exemple EGR2 et SOX10) et des protéines connues pour être impliquées dans le trafic membranaire intracellulaire (par exemple SH3TC2, MTMR2 / MTMR13, FIG4, LITAF et NDRG1).

L’identification d’un grand nombre de gènes codant des protéines qui influencent le trafic membranaire intracellulaire sous-tend l’importance critique de veiller à ce que les composants cellulaires à destination intracellulaire le soit fait correctement, en particulier dans une structure telle que celle des cellules de Schwann qui doit mobiliser et réguler de grandes quantités de membranes et de l’alimentation pendant la formation et le maintien de la gaine de myéline isolante (Niemann et al,. 2006; Pereira et al,. 2012). Le dysfonctionnement peut donc résulter de l’absence d’une protéine ou lipide spécifique au site voulu, ou l’accumulation de composants au mauvais ciblage à l’intérieur des compartiments intracellulaires.

Un tel mécanisme de protection cellulaire mais potentiellement nuisible est la réponse de la protéine ciblée (Wang et Kaufman, 2012). La réponse de la protéine est activée lorsque les protéines mal dirigées sont détectées dans le réticulum endoplasmique. Un certain nombre de mutations pathogènes dans les protéines de la myéline Pmp22 et MPZ peuvent conduire à leur rétention dans le réticulum endoplasmique avec une activation résultante de la protéine mal dirigée.

Al Saporta . (2012) a récemment rapporté que le développement d’une maladie de Charcot dans une souris imitant une forme de maladie de Charcot de type 1B (CMT1B). La mutation engendrée (R98C) a été associée à une apparition précoce d’une démyélinisation (CMT1B) sévère, et appartient à un groupe de neuropathies congénitales graves précédemment dénommée maladie de Dejerine-Sottas. En étant retenue dans le réticulum endoplasmique, l’expression des porteuses de la mutation R98C dans des cellules de Schwann de souris conduit à une activation de réponse des protéines.

La curcumine donne de sa puissance

La curcumine, le composant actif de l’épice de curry, le curcuma, a été utilisé pour atténuer le stress du réticulum endoplasmique par un certain nombre de mécanismes. Les exemples précédents de bénéfice thérapeutique potentiel de la curcumine comprennent la correction de la rétention du réticulum endoplasmique du canal cystique CFTR AF508 liés à la fibrose (Egan et al. , 2004), reconstructions aidée par la curcumine (Khajavi et al. , 2005) et les mutations ponctuelles associées (Khajavi et al. , 2007).

En outre, des déficits moteurs chez la souris (Trembler-J, des mutations ponctuelles CMT1E-associés dans PMP22) ont été amélioré lorsque ces souris ont été nourries avec de la curcumine. Dans ce contexte, et sur ​​la base de leurs travaux antérieurs dans le développement des modèles R98C de souris, Patzkó et ses collègues décrivent dans ce numéro que les effets offerts par la curcumine prise par voie orale par les souris, montrent des résultats prometteurs en termes de fonction de moteur, paramètres neurophysiologiques et analyse histologique par rapport à la même portée non traitée.

Les effets bénéfiques de la curcumine semblent être associés à une augmentation des niveaux de promyelinatine et une diminution des niveaux des facteurs démyélinisants chez les souris traitées, le maintien vraisemblablement des cellules de Schwann dans un état ​​de myélinisation. De plus, la curcumine a atténué l’activation de la réponse des protéines, mais sans modifier la rétention du réticulum endoplasmique de mpz R98C.

Dans leur manuscrit, Patzkó et al. (2012) ont pris soin de souligner et de discuter longuement d’un certain nombre de questions importantes qui se posent dans la mise en oeuvre. Tout d’abord, le support dans lequel est dissous la curcumine semble être critique pour l’efficacité et donc de première importance. Les auteurs ont constaté que la curcumine dissoute dans l’huile de sésame ou phosphatidylecurcumine* a conduit à des effets très bénéfiques lors de l’administration à des souris, et, de façon surprenante, l’huile de sésame s’est en outre révélée améliorer les paramètres moteur et neurophysiologiques, mais sans atteindre une signification statistique.

*Au sens le plus strict, la lécithine désigne uniquement les phosphatidylcholines2,3, c’est-à-dire un lipide formé à partir d’une choline, d’un phosphate, d’un glycérol et de deux acides gras (figure). Dans ce contexte, il serait plus juste de parler des lécithines, car il ne s’agit pas d’une seule molécule mais d’un groupe dont la composition en acide gras varie d’une molécule à l’autre. Ainsi, les lécithines vont adopter diverses couleurs selon leur composition : du jaune, pour la lécithine végétale, au brun, pour la lécithine de poisson.

Il ne fait aucun doute que nous entrons dans une ère où les stratégies thérapeutiques pour les maladies génétiques sont poursuivis de par le monde. En ce qui concerne la maladie de Charcot, un certain nombre de cibles prometteuses sont continuellement identifiés et des stratégies de traitement formulés à partir des données générées par la recherche scientifique de base (Garofalo et al. , 2011). Cependant, la traduction de ces résultats passionnants dans les traitements éprouvés en clinique chez les patients reste un défi (Pareyson et al. , 2011). Il est presque certain que, si nous sommes à élaborer des stratégies de traitement efficaces, la maladie de Charcot devra être considéré comme un ensemble de maladies génétiques distinctes manifestant des syndromes cliniques similaires, affectant principalement les nerfs périphériques, plutôt qu’une maladie clinique due à un certain nombre de mutations génétiques sous-jacentes. Dans cet esprit, il est triste de penser que la mutation R98C dans MPZ étudié par Patzkó et al. (2012) est un seul parmi plus de 120 mutations différentes des maladies de Charcot-associés dans le gène MPZ, reflétant peut-être une grande variété de cellules pathogènes distinctes par leurs mécanismes cellulaires, avec rétention de protéines mal repliées dans le réticulum endoplasmique et activation de la réponse de la protéine dépliée pertinente.

Patzkó et al. (2012) montrent que parallèlement à l’observation clinique, d’autres études génétiques et en développement sur de modèles animaux pertinents finira par conduire à des percées thérapeutiques dans le traitement de maladies génétiques incurables hétérogènes tels que la maladie de Charcot que les patients et leurs familles attendent maintenant en ce 21e siècle. http://www.medscape.com/viewarticle/777237

La curcumine favorise la différenciation des cellules de Schwann et améliore la neuropathie chez les souris

Patzkó A 1 , Bai Y , Saporta MA , je Katona , Wu X , Vizzuso D , Feltri ML , Wang S , Dillon LM , Kamholz J , Kirschner D , Sarkar FH , Wrabetz L , Shy ME .
Résumé d’étude

La maladie de Charcot est causée par des mutations dans la protéine de myéline zéro. Lors d’études sur des souris R98C, un modèle authentique de l’apparition précoce de la maladie de Charcot de type 1B, développant une neuropathie, en partie parce que la protéine mutante de myéline zéro est retenue dans le réticulum endoplasmique où elle active la réponse de la protéine dépliée.

Parce que la curcumine par voie orale, une composante de l’épice curcuma, a prouvé soulager le stress du réticulum endoplasmique et diminuer l’activation de la réponse de la protéine dépliée (voir en français: http://biochimej.univ-angers.fr/Page2/COURS/7RelStructFonction/7UnfoldedProtResp/1UnfoldedProtResp.htm), nous avons traité des souris mutantes R98C avec lavage gastrique quotidien de curcumine à partir de 4 jours et les analyser pour leur capacité clinique, les paramètres électrophysiologiques et états des nerfs périphériques. Les souris hétérozygotes R98C traités avec la curcumine dissous dans de l’huile de sésame ou de phosphatidylcholine curcumine avaient augmenté le nombre d’axones de grand diamètre dans leurs nerfs sciatiques. Le traitement avec les deux derniers composés ont également augmenté l’action musculaire et leurs amplitudes possibles et l’innervation des jonctions neuromusculaires chez les animaux hétérozygotes et homozygotes R98C.

Le traitement avec la curcumine dissous dans de l’huile de sésame ou de phosphatidylcholine curcumine a été associé à une diminution des facteurs de la maladie. Prises ensemble, ces données démontrent que le traitement avec la curcumine dissous dans l’huile de sésame ou de la phosphatidylcholine curcumine améliore la neuropathie périphérique des souris par R98C, atténue le stress du réticulum endoplasmique, en réduisant l’activation de la réponse de la protéine dépliée et en favorisant la différenciation des cellules de Schwann. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23250879

Etude complète en anglais : http://brain.oxfordjournals.org/content/135/12/3551

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